175875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(monoalkil-amino)- benzoesavak, észtereik, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó hipolipidémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
23 175875 24 Tablettázott készítmény előállítása Tablettázott készítmény előállítására az alább megadott anyagmennyiségeket alkalmazzuk: 34. példa mg tablettánként 4-(n-hexadecil-amino)-benzoesav 500 kukoricakeményítő 210 metil-cellulóz 400 350 magnézium-sztearát (1%) 182 1242 A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a metilcellulózt összekeverjük. A kapott keveréket megszárítjuk, és simítószerként 1% magnézium-sztearátot adunk hozzá, majd az így kapott keveréket erre alkalmas tablettázógépen tablettákká sajtoljuk. Nagyobb méretű tabletták esetén ezeket osztóhoronnyal láthatjuk el, hogy könnyen lehessen felezni őket. Kisebb tabletták esetén természetesen több tabletta is beadható egyszerre, a kívánt hatóanyag-mennyiséget tartalmazó napi adag elérése céljából. 35. példa Szirup előállítása Orális beadás céljaira alkalmas szirup előállítására az alábbi anyagmennyiségeket alkalmazzuk: Alkotóanyagok Mennyiség 4-(n-hexadecil-amino)-benzoesav-dimetilamino-etilészter-hidroklorid 5000 mg szorbit-oldat (70%-os) 50 ml nátrium-benzoát 150 mg szacharóz 10 mg vörös színezék 10 mg cseresznye-aroma 50 mg desztillált víz 100 ml-re. A fenti szorbit-oldatot hozzáadjuk 40 ml desztillált vízhez, majd az így hígított oldatban szuszpendáljuk a hatóanyagot. Ezután hozzáadjuk a szacharint, nátrium-benzoátot, aromát és színezéket. Ezek oldódása után az elegyet desztillált vízzel 100 ml térfogatra hígítjuk. Az így kapott szirup 1 ml térfogatban 50 mg hatóanyagot tartalmaz. 4-(N-Hexadecilamino)-benzoesav A. N-Hexadecil-acetanilid A 8. példa szerinti eljárással, de 4-amino-benzoesav-etilészter helyett anilint használva N-hexadecil-anilint állítunk elő. 3,50 g N-hexadecilanilin és 1,50 g acetanhidrid 50 ml kloroformmal készült oldatát visszafolyatás mellett 1 órán át keverjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni, vízzel és 1 n vizes sósav-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva és a maradékot aceton és hexán elegyéből kristályosítva N-hexadecil-acetanilidet kapunk fehér szilárd anyag formájában. B. 4-(N-acetil-hexadecilamino)-benzoesav 2,93 g vízmentes alumíniumklorid és 1,40 g oxalilklorid 30 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához keverés közben, 0 °C-os hőmérsékleten 1,60 g N-hexadecil-acetanilidet adunk. Miután a kezdetben exoterm reakció alábbhagy, az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevetjük, majd jeges sósav-oldatba öntjük. A kivált szilárd anyagot feloldjuk meleg vizes nátriumkarbonát-oldatban és a kapott oldatot megsavanyítjuk. A kivált anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. 4-(N-acetil-hexadecilamino)-benzoesavat kapunk fehér szilárd anyag formájában. A kapott terméket a 11. példa szerint vizes alkoholos lúgoldattal hidrolizálva 4-(hexadecilamino)-benzoesavat kapunk. A vegyidet két intervallumban olvad. Olvadáspontok: 107—110 °C és 125-127 °C. 36. példa Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I’) általános képletű 4-(monoalkil-amino)-benzoesavak, -benzoesav-(l—4 szénatomos)-alkil- és -benzoesav-di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-etil-észterek — a képletben R’ jelentése 8—19 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R2 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-etil-csoportot képvisel — és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az O') általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (1/1) általános képletű 4-(monoalkil-amino)-benzoesavak és -benzoesav-(l—4 szénatomos)-alkil-észterek — a képletben R’ a tárgyi körben megadott jelentésű és R2’jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, előállítására, egy (II) általános képletű alkil-h ogenidet -n jelentése valamely egész szám 7 és 18 közöt, a határértékeket is beleértve, 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
