175875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(monoalkil-amino)- benzoesavak, észtereik, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó hipolipidémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
21 175875 22 pott oldatot lehűtjük és 10 ml telített etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd bepároljuk. A fenti módon lefolytatott hidrolízist további etanolos hidra gén-klorid-oldattal megismételjük, majd a kapott oldatot sűrű zaggyá pároljuk be. Ezt 10 ml víz és 10 ml dietiléter elegyével hígítjuk, a szerves oldószeres oldatot elkülönítjük és bepároljuk. A kapott szilárd maradék átkristályosítása útján kapjuk a kívánt 4-hexadecil-amino-benzoesavat. 29. példa p-Hexadecil-amino-benzoesav-etilészter előállítása (B) reakció-vázlat 0,05 mól 4-hexadekanoil-amino-benzoesav-etilészter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 100 ml tetrahidrofurános 1 mólos diborán-oldathoz (0,1 mól BH3), amelyet előzőleg 0°C hőmérsékletre hütöttük le. Ezt az elegyet 20 óra hosszat forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldószert elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot meglúgosítjuk, ismét bepároljuk és a maradékot átkristályosítással tisztítjuk. Ily módon fehér kristályos termék alakjában kapjuk a p-hexadecil-amino-benzoesav-etilésztert. 30. példa 4-Hexadecil-amino-benzoesav előállítása (C) reakció-vázlat 34 rész ezüst-nitrát, 53 rész trietil-amin és 31,4 rész 4-amino-benzoesav elegy ét 160ml vízben 46,2 rész hexadecilén-szulfiddal elegyítjük. Az elegyet 50 °C hőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd hidragén-szulfidot buborékoltatunk a reakdóelegyen keresztül. Ezután lehűtjük és leszűrjük az elegyet és a kapott terméket 1000 ml etanolban 580 g Raney-nikkellel reagáltatjuk. Az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és szűrjük. A kapott szűrletet szárazra pároljuk, maradékként 4-hexadecil-amino-benzoesavat kapunk. 31. példa 4-Hexadecil-amino-benzoesav előállítása (D) reakció-vázlat 24,4 g aktivált Raney-nikkelt vízzel többször mosunk, míg az alkalikus kémhatás megszűnik, majd a mosott Raney-nikkelt bevisszük egy 250ml-es lombikba, 100 ml dioxánt adunk hozzá és a szuszpenziót nitrogén-légkörben részlegesen ledesztilláljuk, 101 °C forrási hőmérséklet eléréséig. Ezután 1,65 rész 4-amino-benzoesav-etilésztert és 24,4 rész 1-hexadekanolt aaunk hozzá, majd a kapott szuszpenziót nitrogén-légkőrben 14 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A szuszpenziót ezután részlegesen lehűtjük és leszűrjük. A szűrletből a dioxánt elpárologtatjuk. A visszamaradó szilárd termékhez ugyanolyan súlyú kálium-hidroxid 100 ml 95%-os etanollal készített oldatával 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az így kapott oldatot azután 37%-os sósavval 6,0 pH-értékre semlegesítjük, majd 150 ml vízzel hígítjuk. Ennek hatására kiválik a 4-hexadecil-amino-benzoesav, ezt elkülönítjük és megszárítjuk. 32. példa 4-Hexadecil-amino-benzoesav-nátriumsó 1. 1,0 n nátrium-metilát-oldatot készítünk oly módon, hogy 54 g (1,0 mól) fém-nátriumot etanolban oldunk és az oldatot etanollal 1 liter térfogatra töltjük fel. 2. Egy keverővei felszerelt négyliteres edénybe beleöntünk 2,5 liter etanolt és 250g (0,691 mól)4-n-hexadecil-amino-benzoesavat adunk hozzá. Ehhez az elegyhez lassan, állandó keverés közben hozzáfolyatunk 725 ml fenti módon elkészített 0,1 n nátrium-metilát-oldatot. Az elegyet azután még legalább 1 óra hosszat tovább keverjük. 3. A fenti módon kapott reakcióelegyből a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 3-szor 100 ml hideg etanollal mossuk, majd légáramban, legalább 1 óra hosszat történő leszívatás útján megszárítjuk. 33. példa Gyógyszerkészítmények előállítása A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből kemény zselatinkapszulákba vagy lágy kapszulákba töltött adagolási egységeket állíthatunk elő. A kapszulába töltendő keveréket az alábbi anyagokból készítjük el: g 100 kapszulára 4-(n-pentadecil-amino)-benzoesav 50,0 tejcukor, gyógyszerkönyvi minőség 300,0 magnézium-sztearát (0,5%) 3,1 353,1 A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, majd az így kapott szilárd poikeveréket egyenlő részletekben betöltjük 100 kapszulába. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
