175875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(monoalkil-amino)- benzoesavak, észtereik, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó hipolipidémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
3 175875 4 lyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek. Miután csak az (I’) általános képletű vegyületek - R1 és R2 a fenti jelentésű — újak, a találmány ezek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására vonatkozik. ^ Az (I) általános képlet fenti meghatározásának körébe eső savak egyaránt alkalmazhatók szabad sav vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók alakjában. Minthogy az említett savak amfoter jellegű vegyületek, só akár a bázisos csoporton 10 akár a karboxilcsoporton képezhető. A sók lehetnek szervetlen jellegűek, mint ammonium-, káliumvagy nátrium-kationnal képzett sók, a bázisos csoporton képezett szervetlen jellegű sók példáiként a sósavval vagy kénsavval képezett sókat említjük. 15 A szerves jellegű sók a karboxücsoporton képezett sók- esetében például szerves aminokkal képezett sók, az aminocsoporton képezett sók esetében pedig például trifluorecetsawal vagy citromsavval képezett sók lehetnek. 20 Az utóbbi években széleskörű kutatást folytattak olyan vegyületek előállítására, amelyek alkalmasak a hiperlipidémia hatásos kezelésére. Ez a kóros állapot rendellenesen megnövekedett koleszterin-, foszfolipoid- és/vagy triglicerid-szinttel jár 25 együtt. Számos különféle betegség esetében mutatkozhat hiperlipidémia, ezek között legfontosabb az ateroszlderózis. A vér koleszterin-, foszfolipoid-, és triglicerid-szintjének csökkentésére alkalmas gyógyszereket hípolipidémiás szereknek nevezik. Jelenleg 30 elsősorban három ilyenfajta szer ismeretes és szerepel a gyógyászati gyakorlatban: 2-(p-klór-fenoxi)-2- -metil-propionsav- etilészter (nemzetközi szabad elnevezéssel: klofibrát), D-tiroxin és nikotinsav. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű 35 vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik különösen előnyös hatásuk alapján értékes módon gazdagítják az e célra alkalmas gyógyszerek körét. Az eddigi irodalomban semmilyen említés nem to történt arról, hogy az önmagukban már ismert, R1 helyén 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hípolipidémiás hatással rendelkeznének. Váratlanul azt találtuk, hogy ezeknek az önmagukban már ismert vegyületek 45 sorában az R1 helyén 4—7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek, valamint az önmagukban űj, R1 helyén 8—19 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek igen előnyös hípolipidémiás hatást mutatnak. Az ilyen típusú vegyületek farma- 50 kológiai aktivitásáról egyáltalán nem találhatók közlések az irodalomban. Az (I) általános képletű 4-(monoalkil-amirto)-benzoesavak és -benzoesav-észterek ~ R1 és R2 az előzőekben megadott jelentésű — általában szinte- 55 len vagy bamásszínű kristályos anyagok, egyes ilyen vegyületek olajszerű halmazállapotúak. E vegyületek jellemző olvadáspontot és spektrális tulajdonságot mutatnak. Szerves oldószerekben mint kloroformban, benzolban, diklór-metánban, N,N-di- go metil-formamidban, dimetil-szulfoxidban és rövidszénláncú alkanolokban oldódnak, vízben azonban általában oldhatatlanok. Az (I) általános képletű 4-(monoalkiI-amino)-benzoesavak és -benzoesav-észterek gyógyászati 65 szempontból elfogadható, nem toxikus savakkal reagáltam alakíthatók át savaddíciós sókká, az e célra alkalmas savak példáiként a kénsav, ' sósav foszforsav, borostyánkősav és citromsav említhetők" Azok a vegyületek, amelyek R2 helyén hidrogénatomot tartalmaznak, bázisokkal reagáltatva is képeznek sókat, az e célra alkalmas, gyógyszerészeti szempontból elfogadható bázisok példáiként szervetlen bázisok, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid vagy ammónium-hidroxid továbbá szerves bázisok, mint rövidszénláncú alkiicsoportokat tartalmazó mono-, di- és trialkil-aminok, például metil-amin, dietil-amin, trimetil-amin, dibutil-amin, N,N-dimetil-etilén-diamin említhetők. Az űj (I’) általános képletű 4-(monoalkil-amino)-benzoesavak, -benzoesav-(l-4 szénatomos)-alkil- és benzoesav-di -(14 szén at om os)-alkil -amin o-etilészterek- a képletben R’ és R2 a korábban megadott jelentésű - a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy a) az (I’) általános képletű vegyületek szőkébb csoportjába tartozó (1/1) általános képletű 4-(monoalkil-amino>benzoesavak és -benzoesav-(l-4 szénatomos)-alkil-észterek előállítására - a képletben R’ a korábban megadott jelentésű és R2’jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil csoport, egy (II) általános képletű alkil-halogenidet - n jelentése valamely egész szám 7 és 18 között, a határértékeket is beleértve, m jelentése 2n+l, A egy —CH2-X általános képletű csoportot, és ebben X halogénatomot képvisel - egy (III) általános képletű 4-amino-benzoesawal vagy -benzoesav-(l—4 szénatomos)-alkil-észterrel - a képletben Y karboxilcsoportot vagy (2-5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoportot képvisel — reagáltatunk, emelt hőmérsékleten, adott esetben katalitikus mennyiségű rézpor vagy egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy, ha a (III) általános képletben Y (2—5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoportot jelent, nátrium-hidrid és közömbös oldószer jelenlétében, vagy b) az (I*) általános képletű vegyületek szőkébb csoportjába tartozó (1/2) általános képletű 4-(monoalkil-amino)-benzoesavak — a képletben R’ az a) eljárásváltozatban megadott jelentésű - előállítására egy (II) általános képletű alkil-halogenidet - a képletben n, m, A és X az a) eljárásváltozatban megadott jelentésű — anilinnel reagáltatunk emelt hőmérsékleten, majd a kapott (IV) általános képletű N-(alkil)-anilint — a képletben R a fenti jelentésű — a monoalkil-amino-csoport ismert módon végzett védése után, egy Lewis-sav katalizátor jelenlétében oxalil-kioriddal reagáltatjuk, vagy c) az (I’) általános képletű vegyületek szűkeb körébe tartozó (1/3) általános képletű 4-(monoalkii- amino)-benzoesav-( 1—4 szénatomos)-alkil-észtere- a képletben R’ a fenti jelentésű és 2
