175846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidok előállítására
17 175846 18 Összetétel : Egy kúp tartalma: hatóanyag 25,0 mg kúpmassza (például Witepsol W 45) 1725,0 mg 1750,0 mg Előállítás : A finoman porított hatóanyagot bemerülő homogenizátor segítségével a megolvasztott és 40°-ra lehűtött kúpmasszába keverjük, majd a masszát 38°-on kissé előhűtött formákba öntjük. Egy végbélkúp súlya: 1,75 g. V. példa 5 ml-ben 25 mg 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil) -2H -1,2 -benzotiazin -3 -karboxamid -1,1 -diox i dot tartalmazó szuszpenzió Összetétel: Hatóanyag 0,50 g dioktilnátriumszulfoszukcinát (DONSS) 0,02 g benzoesav 0,10 g nátriumciklamát 0,20 g aerosil 1,00 g polivinilpirrolidon 0,10 g glicerin 25,00 g grapefruit-aroma 0,10 g desztillált vízzel feltöltve 100,00 ml-re. Előállítás : A 70°-ra melegített vízben egymás után feloldjuk a dioktilnátrium-szulfoszukcinátot, a benzoesavat, a nátriumciklamátot és a polivinilpirrolidont. Hozzáadjuk a glicerint, az aerosilt, az egészet szobahőmérsékletre hűtjük, és bemerülő homogenizátor segítségével szuszpendáljuk a finoman porított hatóanyagot. Ezután hozzáadjuk az ízesítőszert, és desztillált vizzel a megadott térfogatra egészítjük ki. 5 ml szuszpenzió 25 mg hatóanyagot tartalmaz. VI. példa 4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-N-metil-D-glukaminsó 0,2%-os injektálható oldata vízben Összetétel : Hatóanyag 20 mg nátriumklorid 80 mg pirogénmentes vízzel feltöltve 10 ml-re. Előállítás : A hatóanyagot desztillált vízben oldjuk, majd az oldat izotóniás beállítására szükséges nátriumkloridot adjuk hozzá, és desztillált vízzel a kívánt térfogatra egészítjük ki. Az oldatot 0,2 (Jtm pórusú membránszűrőn át szűrjük, és steril körülmények között sterilizált ampullákba töltjük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új 4-hidroxi-2H-l,2- -benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidok, valamint szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására — ebben a képletben R, hidrogénatomot vagy metil- vagy ctilcsoportot, R2 metil-, etil- vagy n-propil-csoportot és Y hidrogén-, fluor- vagy klóratomot vagy metil- vagy metoxicsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-3-karbonsav-származékot —ebben a képletben X nukleofil, kicserélhető csoportot, előnyösen 1—8 szénatomos alkoxi-, 7—10 szénatomos fenilalkoxi-, feniloxi-, amino-, 1—8 szénatomos alkilamino-, 3—10 szénatomos cikloalkilamino-, összesen 7—10 szénatomos fenilalkilamino-, anilinocsoportot vagy halogénatomot jelent és R( és Y a fenti jelentésűek —egy III általános képletű aromás aminnal — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — közömbös, szerves oldószerben vagy a III általános képletű amin feleslegében 20 és 200 °C között reagáltatunk, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, metil- vagy etilcsoportot jelent, és R2 és Y a fenti jelentésűek, egy IV általános képletű 4-hidroxi-2H-1,2-benzot iazin-3-karboxamid-1,1 -diox idot — ebben a képletben R2 és Y a fenti jelentésűek — egy V általános képletű alkilhalogeniddel — ebben a képletben Hal halogénatomot és Rn metil- vagy etilcsoportot jelent — bázis jelenlétében 0 és 80 °C között reagáltatunk, miközben adott esetben az a) vagy b) eljárásváltozat során a II, illetve IV általános képletű vegyületben a 4-hidroxil-csoportot megvédjük és a reakció befejezése után a védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárásváltozattal kapott I általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1978. december 14.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy olyan II általános képletű vegyület reagáltatása esetén, amelynek képletében X alkilcsoportot jelent, a keletkező megfelelő alkoholt azeotrop desztillációval távolítjuk el. (Elsőbbsége: 1978. december 14.) 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -alkoholátot vagy tercier amint vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos közegben vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidridet aprotikus, szerves oldószerben alkalmazunk, és alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok használata esetén oldószerként alifás ketont is alkalmazhatunk. (Elsőbbsége: 1978. december 14.) 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy olyan II általános képletű vegyület reagáltatása esetén, amelynek képletében X alkilamino-, cikloalkilamino-, fenilalkilamino-, amino- vagy anilincsoportot jelent, a reakciót xilolban forrásponton végezzük, és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978. december 14.) 5. Az 1. igénypont szerinti aj vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy II, illetve IV általános képletű vegyületben a szabad 4- -hidroxi-csoportot a reakció előtt éterezéssel alkoxi- vagy fenilalkoxicsoporttá alakítjuk, majd a reakció után ezt a védőcsoportot ásványi savval 0 és 100 °C között vagy bórtrihalogeniddel —80 és +80 °C között lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1978. december 14.) 6. Eljárás az I általános képletű új 4-hidroxi-2H-l,2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
