175846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidok előállítására
15 175846 16 kot szűréssel elválasztjuk, és acetonnal mossuk. A szüredéket vákuumban bepárolva, és a maradékot széntetrakloridból átkristályositva, 23,5 g (83%) 4-metoxi-2-metil-2H-l ,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-1,1- -dioxidot kapunk. Olvadáspontja 78°. 7.8 g (28 mmól)4-metoxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot 75 ml etanolban feloldunk, és az oldathoz 42 ml káliumhidroxid-oldatot adunk. A reakciókeveréket 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, és végül vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot vízben feloldjuk, és dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázist hűtés közben megsavanyítjuk, a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva és vízzel mosva 6,3 g (84%) 4-metoxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 220°. 6,2 g (23 mmól) 4-metoxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-l,l-dioxidot 60 ml benzolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 8,2 ml (0,11 mmól) tionilkloridot és 0,5 ml vízmentes dimetilformamidot adunk. A reakciókeveréket 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés toluolban oldva és újra bepárolva, 6,9 g (100%) 4-metoxi-2-metil-2H-l ,2-benzotiazin-2-karbonsavklorid-l, 1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 117°. 1.8 g (16 mmól) 2-amino-5-metil-tiazol és 1,6 g (16 mmól) trietilamin 100 ml vízmentes benzonnal készült oldatához 20 és 30° közötti hőmérsékleten 1,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 4,7 g (16 mmól) 4-metoxi-2-metil- 2H-1,2-benzot iazin-3-karbonsavklorid-1,1 -dioxid 150 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten és 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralva keverjük, majd forrón megszűrjük, és a szüredékhez petrolétert adunk. Lehűlés hatására 3,1 g 2,6-dimetil-5H,6H-tiazolo[2',3'-2,3]pirimido-[4,5-c]-l,2-benzotiazin-5-on-7,7- -dioxid kristályosodik ki. Etilacetátból átkristályosítva olvadáspontja 305° (bomlik). Az anyalúgot szárazra párolva és a maradékot etilacetátból átkristályosítva 1,8 g (31%) 4-metoxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 201°. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászati alkalmazásra a szokásos gyógyszerkészítményekké dolgozhatjuk fel. Az adagegység felnőtteknél 2—10 mg, előnyösen 5—25 mg, a napi adagmennyiség 5—200 mg, előnyösen 10—50 mg lehet. A következő példák az egyes gyógyszerkészítmények előállítását írják le. I. példa 10 mg 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2- -benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot tartalmazó tabletták Összetétel: 1 tabletta tartalma: hatóanyag 10,0 mg kukoricakeményítő 112,0 mg polivinilpirrolidon 175,0 mg magnéziumsztearát 3,0 mg 300,0 mg Előállítva: A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékéhez hozzáadjuk a polivinilpirrolidon 14%-os vizes oldatát, az egészet 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és a fenti szitán még egyszer átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a magnéziumsztearáttal összekeverjük. és tablettákká sajtoljuk. Egy tabletta súlya : 300 mg Alakverő: 10 mm, lapos. II. példa 10 mg 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2- -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot tartalmazó drazsék Összetétel : 1 drazsémag tartalma: hatóanyag 10,0 mg kukoricakeményítő 260,0 mg zselatin 8,0 mg talkum 18,0 mg magnéziumsztearát 4,0 mg 300,0 mg Előállítás: A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékét 10%os vizes zselatinoldattal együtt 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és ugyanezen a szitán még egyszer átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a talkummal és a magnéziumsztearáttal elkeverjük, és drazsémagokká sajtoljuk. Egy drazsémag súlya 300 mg. Alakverő: 10 mm, domború. A drazsémagokat ismert eljárással lényegileg cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el. A drazsékat méhviasszal fényesítjük. Egy drazsé súlya: 580 mg. III. példa 5 mg 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2- -benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot tartalmazó zselatin kapszulák Összetétel: 1 zselatin kapszula tartalma: hatóanyag 5,0 mg kukoricakeményítő 385,0 mg aerosil 6,0 mg magnéziumsztearát 4,0 mg 400,0 mg Előállítás: Az alkotórészeket alaposan összekeverjük, és 1. méretű zselatin kapszulákba töltjük. Kapszulatartalom: 400 mg. IV. példa 25 mg 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)*2H-1.2- -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot tartalmazó végbélkúpok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
