175846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidok előállítására
7 175846 6. táblázat 8 2.táblázat Fekélykeltő hatás patkánygyomorban 3 napon át naponta beadott adagmennyiség után: Vegyület ED„ mg/kg A 2,31 (1,47—3,41) B 0,36 (0,24—0,54) C 0,95 (0,53—1,69) 3. táblázat Akut toxicitás egerekben periorális beadás után Vegyület LD„ mg/kg A 470 (394—562) B 488 (287—830) c 466 (398—545) 4. táblázat A terápiás szélesség összehasonlítása Vegyület i EDm fekély mg/kg II £DS0 adjuváns artrí tisz primer reakció mg/kg Terápiás index I/II A 2,31 0,28 8,25 B 0,31 0,37 0,84 c 0,95 0,77 1,23 5.táblázat A terápiás szélesség összehasonlítása: Vegyület LD„. mg/kg I EDM adjuváns artritísz primer reakció mg/kg II Terápiás index I/II A 470 0,28 1 679 B 488 0,37 1 319 c 466 0,77 605 A továbbiakban az A és C vegyület gyulladásos fájdalom elleni hatását vizsgáltuk. A gyulladásos fájdalom elleni hatás vizsgálatát Randall és Selitto módszere [Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)] szerint 100—130 g testsúlyú hím Chbb: THOM-patkányokkal hajtottuk végre. Az élesztő-ödéma kiváltása után 90 perccel gyomorszonda segítségével adtuk be a vizsgálandó anyagot. További 90 perc után mind a vizsgálandó vegyületekkel kezelt állatoknál, mind a csak metilcellulóz-vivőanyaggal kezelt kontroll állatoknál meghatároztuk a fájdalom küszöbértékét, és lineáris regresszió elemzés segítségével Fieller szerinti megbízhatósági határral kiszámítottuk azt az adagmenynyiséget, ami a fájdalom küszöbértékének 50%-os növekedését idézte elő. A kísérletekben kapott eredményeket a 6. táblázatban foglaltuk össze. A patkányok farmakológiai vizsgálatában az A vegyület a gyulladásos fájdalom ellen a C vegyületnél nagyobb hatást mutatott. Vegyüld 5 ___________ A C Randall—Selitto szerint ED„ mg/kg 5,6 9,2 A következő példák a találmány szerinti eljárást szem- 10 léltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 15 4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l ,2- -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 26,9 g (0,1 mól) 4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 12,5 g (0,11 20 mól) 2-amino-5-metil-tiazolt 4 liter xilolban nitrogénatmoszférában 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakció folyamán keletkező metanolt Soxhletfeltétben levő 4-Á-molekulaszűrővel távolítjuk el. A reakciókeveréket forrón szűrjük; a szüredékből lehű- 25 lés és éjjelen át való állás hatására 32,0 g (91%) nyers termék kristályosodik ki. Etilénkloridból átkristályosítva, 26,0 g (74%) 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,1-dioxidot kapunk. Olvadáspontja 254° (bomlik). lH-magmágneses rezo- 30 nancia-spektrum ([D6]-DMSO): S=8,2—7,8 (m, 4,5H- 8-H); 7,36 (d, 1, J=0,75 Hz, 4'-H); 2,90 (s, 3, N—CH3); 2,36 (d, 3, J=0,75 Hz, 5'-CH3) és kicserélhető proton. 35 2. példa 4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2--benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-nátriumsó 1,1 g (20 mmól) nátriummetilát 200 ml metanollal ké- 40 szült oldatához 7,0 g (20 mmól) 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxidot adunk, a reakciókeveréket felmelegítjük, a keletkezett sárga oldatot szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékhoz acetont és dietil- 45 étert adunk, szűréssel elválasztjuk; így 7,25 g (97,5%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 214 (bomlik). 3. példa 50 4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2- -benzotiazin-3-karbox iám id-1,1 -díoxid-N-metil-D-glukaminsó 55 6,0 g (17,1 mmól) 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metiI-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1 -dioxidot és 3,33 g (17,1 mmól) N-metil-D-glukamint 1 liter desztillált vízben feloldunk, az oldatot 60°-on melegítjük, majd megszűrjük. A szüredéket vákuumban 60 ml-re bepárol' 60 juk. A kikristályosodott 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2- -tiazolil )-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-N-metil-D-glukaminsót szűréssel elválasztva és vákuumban 80°-on foszforpentoxid fölött szárítva, 5,2 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 65 110°. 4
