175839. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás orto-amino-butirofenon-számazékok és sóik előállítására

Í75830

B

Y-(4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il)-4-fluor-2-nitro-butirofenon ;

Y-[4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-piperidino]-4-fluor-2- -nitro-butirofenon ;

Y-[4-(4-klôr-benzil)-4-hidroxi-piperidino]-4-fluor-2-nit-ro-butirofenon;

Y-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazino]-4-fluor-2-nitro-butirofenon;

Y-[4-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-piperidino]-4-fluor-2-nitro-butirofenon ;

Y-[4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidino]-4-fluor-2-nitro-butirofenon ;

Y-[4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidino]-2-nitro-butirofenon ;

Y-[4-(4-klôr-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-2-nitro-butirofenon;

Y-(4-benzil-4-hidroxi-piperidino)-2-nitro-butirofenon;

Y-[4-(4-klôr-benzil)-4-hidroxi-piperidino]-2-nitro-butirofenon;

Y-[4-(4-klôr-3-trifluormetil-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-2-nitro-butirofenon ;

Y-(4-oxo-l-feniI-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekàn-8-il)-2-nitro-butirofenon ;

Y-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-piperidino]-2-nitro-butirofenon ;

Y-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazino]-2-nitro-butirofenon; 4-[4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidino]-l-(4- -fluor-2-nitro-fenil)-1,1 -etiléndioxi-n-bután ; 4-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-1,1 -etiléndioxi-n-bután ; 4-[4-(4-klór-fenil-3-trifluormetil-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-l, 1-etiléndioxi-n-bután;

4-(4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il)-l-(4- -fluor-2-nitro-fenil)-l,l-etiléndioxi-n-bután; 4-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-piperidino]-1 -(4-fluor-2- -nitrofenil)-1,1 -etiléndioxi-n-bután.

Az ily módon előállított (II) általános képletű y-(szekunder amino)-o-nitro-butirofenon-származékokat és (II') általános képletű ketáljaikat önmagukban ismert szokásos módszerekkel szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéhez gyógyászatilag alkalmas savakat alkalmazhatunk és pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, foszfátokat, szulfamátokat, citrátokat, oxalátokat, laktátokat, maleátokat, majátokat, szukcinátokat, tartarátokat, cinnamátokat, acetátokat, benzoátokat, glükonátokat, aszkorbinátokat, fumarátokat, glutamátokat, szalicilátokat stb. képezhetünk.

A (II) általános képletű Y-(szekunder amino)-o-nitro-butirofenon-származékok, (II') általános képletű ketáljaik és savaddíciós sóik hasznos központi idegrendszer depresszív befolyásoló hatással rendelkeznek. A (II) általános képletű vegyületekhez hasonló o-nitro-butirofenon-származékok a 3.562.277 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre, a szabadalom kitanítása szerint azonban ezek a Y-(piperazino)-o-nitro-butirofenon-származékok kis központi idegrendszer-befolyásoló hatással rendelkeznek. Azt találtuk, hogy a (II) általános képletű Y-(szekunder amino)-o-nitro-butirofenon-származékok, (II') általános képletű ketáljaik és savaddíciós sóik standard farmakológiái screening tesztek szerint a központi idegrendszerre számos hatást fejtenek ki és antipszichotikus, szedatív, trankvilláns és analgetikus szerként alkalmaz7

hatók. Az R helyén fluoratomot tartalmazó (II) általán nos képletű Y-(szekunder amino)-o-nitro-p-fluor-butirofenon-származékok és savaddíciós sóik különösen hatékonyak és antipszichotikus hatásuk felülmúlja a Chlorpromazinét. Ezeket a vegyületeket emlősöknek központi idegrendszer depresszió előidézésére kb. 0,5— 300 mg-os orális dózisban adagolhatjuk.

4. lépés

Az (I) általános képletű Y-(szekunder amino)-o-amino-butirofenon-származékok és (I') általános képletű ketáljaik előállítása

Ezt a reakciót a (II) általános képletű v-(szek under amino)-o-nitrobutirofenon-származékok, (II') általános képletű ketáljaik vagy savaddíciós sóik redukciója útján végezzük el.

A reakciót a nitro-csoport amino-csoporttá történő átalakítására alkalmas redukálószerekkel és rendszerekkel végezhetjük el. E célra pl. az alábbi módszereket alkalmazhatjuk : valamely fémmel vagy sójával sav vagy lúg jelenlétében történő kezelés; alkálifémszulfiddal vagy poliszulfiddal lúg jelenlétében történő kezelés; katalitikus hidrogénezés. Előnyösen fémmel (pl. vas, ón, cink) vagy sójával (pl. sztannoklorid) sav (pl. sósav, kénsav, ecetsav) jelenlétében történő kezelést vagy katalitikus hidrogénezést (pl. palládium/szén, nikkel stb.) alkalmazhatunk.

A redukciót előnyösen iners oldószer (pl. víz, alkanolok pl. metanol, etanol, propanol; aromás szénhidrogének pl. benzol, toluol; alkanonok pl. aceton, metil-etil-keton; vagy éterek pl. tetrahidrofurán, dioxán) jelenlétében végezhetjük el. A hidrogénezést előnyösen palládium-szén katalizátor jelenlétében 1—3 szénatomos alkanolban és — általában — szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson végezhetjük el.

(II') általános képletű ketálok redukciója esetében a reakciókörülményektől függően (I) általános képletű Y-(szekunder amino)-o-amino-butirofenont és/vagy (I') általános képletű ketálját kapjuk. A kapott (I') általános képletű ketálokat a 3. lépésnél leírt hidrolízissel analóg módon a megfelelő (I) általános képletű Y-(szekunder amino)-o-amino-butirofenon-származékokká alakíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket és (I') általános képletű ketáljaikat a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek és (I') általános képletű ketáljaik képviselői az alábbi származékok : Y-[4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidino]-2-amino-4-fluor-butirofenon ;

Y-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-2-amino-4- -fluor-butirofenon ;

Y-[4-(4-klór-3-trifluormetil-feniI)-4-hidroxi-piperidino]-2-amino-4-fluor-butirofenon ; Y-[4-(3,4-diklór-fcnil)-4-hidroxí-piperidino]-2-amino-4- -fluor-butirofenon ;

Y-[4-(3-klór-4-metil-fenil)-piperidino]-2-amino-4-fluor-butirofenon ;

Y-(4-fenil-piperidino)-2-amino-4-fluor-butirofenon; Y‘(4-oxo- 1 -fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il)-2-amino-4-fluor-butirofenon ;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

[50

55

60

65

4