175839. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás orto-amino-butirofenon-számazékok és sóik előállítására
175839 10 y-[4-(2-oxo~l-benzimidazolinil)-piperidino]-2-amino-4- -fluor-butirofenon ; y-[4-(4-klór-benzil)-4-hidroxi-piperidino]-2-amino-4- -fluor-butirofenon ; y-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazino]-2-amino-4-fluor-butirofenon ; y-[4-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-piperidino]-2-amino-4- -fluor-butirofenon ; Y-(4-benzil-4-hidroxi-piperidino)-2-amino-butirofenon; Y-[4-(4-klór-benzil)-4-hidroxi-piperidino]-2-amino-butirofenon ; y-[4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il)-2-amino-butirofenon; 4-[4-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidino]-l-(2- -amino-4-fluor-fenil)-1,1 -etiléndioxi-n-bután ; 4-[4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-l-(2-amino-4-fluorfenil)-l ,1-etiléndioxí-n-bután ; 4-[4-(3-klór-4-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-l-(2- -amino-4-fluor-fenil)-1,1-etiléndioxi-n-bután ; 4-(4-oxo-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il)-l-(2- -amino-4-fluor-fenil)-l,l-etiléndioxi-n-bután; 4-f4-(2-oxo-1 -benzimidazolinil)-piperidino]-1 -(2-amino-4-fluor-fenil)-1,1 -etiléndioxi-n-bután. Az ily módon előállított (I) általános képletű vegyületeket és (!') általános képletű ketáljaikat a 3. lépéssel analóg módon szokásos módszerekkel szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik — mint már említettük — antipszichotikus és/vagy analgetikus szerként alkalmazhatók. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 9 Kiindulási anyagok előállítása 1. példa A) 8,0 g magnéziumforgács, 33 g vízmentes etanol és 3 ml széntetraklorid elegyét néhány percen át állni hagyjuk. Az exoterm reakció lejátszódása után keverés közben 250 ml vízmentes toluolt adunk lassan hozzá és a reakcióelegyet további 3 órán át 30—35 C°-on keverjük. A kapott magnéziumetilát-szuszpenzióhoz 84,6 g a-acetil-y-butirolakton és 100 ml vízmentes toluol oldatát csepegtetjük hűtés közben 0—5 C°-on. A kapót telegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20— 25 C°-on 55,5 g 4-fluor-2-nitro-benzoesavból és 170 ml tionilkloridból 100 ml vízmentes toluolban készített nyers 5-fluor-2-nitrobenzoilkloridot csepegtetünk hozzá és további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 700 ml 5%-os kénsavat adunk só—jég-fürdőn való hűtés közben, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget toluollal részletekben extraháljuk. A szerves réteg főtermékként a-acetil-«-(4-fluor-2-nitro-benzoil)-y-butirolaktont tartalmaz. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd hideg 5%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal három részletben extraháljuk. Az egyesített vizes ammóniumhidroxidos rétegeket toluollal mossuk és hűtés közben 25%-os kénsav lassú hozzáadásával megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 63,5 g a-(4-fluor-2-nitro-benzoil)-y-butirolaktont kapunk, kitermelés: 83,6%. Op.: 87—89 C°. B) A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy ekvimoláris mennyiségű magnéziumetanolátot alkalmazunk. Az A) bekezdésben megadottal azonos terméket kapunk. Kitermelés: 79,3%. Op.: 86,5—89C°. C) 16,2 g magnéziumforgács, 67,5 g vízmentes etanol és 5 ml széntetraklorid elegyét néhány percen át állni hagyjuk. Az exoterm reakció lejátszódása után 500 ml vízmentes toluolt adunk keverés közben lassan hozzá és az elegyet további 2 órán át 35—40 C°-on keverjük. A kapott elegyhez 170,8 g a-acetil-y-butirolakton és 200 ml vízmentes toluol oldatát csepegtetjük 10 C° alatti hőmérsékletre való hűtés közben és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 100 g o-nitrobenzoesavból 200 ml vízmentes toluolban készített o-nitro-benzoilklorid oldatot csepegtetünk hozzá 20—25 C°-on és a keverést további 2 órán át folytatjuk. Hűtés közben 1,4 liter 5%-os kénsavat csepegtetünk hozzá és az elegyet 900 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes réteget 1: 1 arányú toluol-petroléter eleggyel két részletben extraháljuk és az egyesített extraktumokat vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és 840 g 5%-os vizes hideg vizes ammóniumhidroxid-oldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket toluollal mossuk és hűtés közben 25%-os kénsavval megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 120 g a-(2-nitro-benzoil)-y-butirolaktont kapunk. Kitermelés: 85%. Op.: 75—76 C". 2. példa A) 20,0 g a-(4-fluor-2-nitro-benzoil)-butirolakton és 66,6 g brómhidrogénsav (d=l,48) elegyét a széndioxid fejlődés abbamaradásáig 85 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet további 30 percen át melegítjük, majd 300 ml hideg vízzel hígítjuk és toluollal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 21,7 g y-bróm-4- -fluor-2-nitro-butirofenont kapunk olaj alakjában, kitermelés: 95%. Fp.: 139—148 C°/0,18—0,20 Hgmm. B) 5,06 g a-(4-fluor-2-nitro-benzoil)-y-butirolakton és 20 ml tömény sósav elegyét az A) bekezdésben leírt módon dolgozzuk fel. 4,4 g y-klór-4-fluor-2-nitro-butirofenont kapunk, kitermelés: 90%. Fp.: 132,0—132,5 C°/ 0,07—0,19 Hgmm. C) A fenti eljárással analóg módon nagy tisztaságban és jó kitermeléssel y-bróm-2-nitro-butirofenont és y-klór-2-nitro-butirofenont állítunk elő. 3. példa A) 2,9 g y-bróm-4-fluor-2-nitro-butirofenon, 1,25 g etilénglikol, 2,3 g etilénszulfit, 0,38 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 20 ml toluol elegyét 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után 40 ml 5%-os vizes nátriumhidroxidoldattal hígítjuk és a toluolos réteget elválasztjuk. A vizes fázist toluollal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 3,1 g 4-bróm-l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-l,l-etiléndioxi-n-butánt kapunk. fill17 g y-bróm-4-fluor-2-nitro-butirofenon, 50g etilénglikol, 7,7 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 500 ml benzol elegyét 60 órán át visszafolyató hűtő al-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
