175836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2,3-,4-5- tetrahidro- 1H-3-benzazepin-származékok előállítására
3 175836 4 közül számosat használunk a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként. Szakember számára érthető, hogy az I általános képletű vegyületek diasztereoizomerek formájában fordulhatnak elő és Így a D- és az L-izomerekké rezol válhatok. Az optikai izomerek rezolválását önmagában ismert módon, célszerűen az izomerek optikailag aktív savakkal alkotott sóinak megfelelő oldószerekből végzett frakcionált kristályosítása útján hajthatjuk végre. így a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük mind a szeparált optikai izomereket, mind keverékeiket. Ha az optikai izomereket egymástól szeparáljuk, a kívánt farmakológiai hatás gyakran valamelyik izomer, rendszerint a D-izomer esetében domináns lesz. A 7- és a 8-helyzetű hidroxilcsoport helyett alkanoiloxicsoportokat hordozó származékokra példaként megemlíthetjük az O-acetil-, O-propioniI- vagy O-valeril-származékokat. A dialkanoiloxi-származékok kétségkívüli előnye az, hogy orális beadás esetén is jelentős hatást mutatnak. Ezek a származékok egyébként a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő hidroxil-származékokat a szerves kémiában jól ismert acilezési módszerekkel a kívánt származékokká alakítjuk, acilezőszerként célszerűen alkanoil-halogenideket, például alkanoil-kloridokat használva. Az I általános képletű vegyületek előállíthatok ugyan a 3 393 192 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett gyűrűzárási módszerekkel kiindulási anyagként megfelelő 2-alkiltio-3,4-dimetoxi-fenetilaminokat vagy fenetilamino-metil-benzilalkoholokat használva, illetve az N-szubsztituált I általános képletű vegyületek esetében a gyűrűzárást egy alkalmas tercier aminoalkohol jelenlétében végezve, ezeket a módszereket azonban kevésbé előnyöseknek tartjuk. A találmány értelmében tehát az I általános képletű vegyületeket — ahol Rj és R2 jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű 7,8-dion-származékot — ahol Rj és R2 jelentése a fenti — egy R'SH általános képletű merkaptánnal — amelyben az R'S-csoport R-nek és/vagy R3-nak felel meg a hidrogénatom kivételével — reagáltatunk egy alkalmas közömbös szerves oldószerben, például egy alkoholban (így például metanolban vagy etanolban) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. E reagáltatás során az 1 általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó III általános képletű vegyületek (R3 ebben az esetben hidrogénatomot jelent) valamelyike mellett a megfelelő 9-izomer, vagyis az R3 helyén az említett R'S-csoportot hordozó származék is képződik, e kétféle izomer keveréke alternatív módon felhasználható a 6- és a 9-helyzetben egyaránt helyettesített származékok előállítására az alábbiakban ismertetett módon. Egy III általános képletű vegyület 9-helyzetben egy második alkiltiocsoporttal helyettesíthető (illetve egy, a 9-helyzetben monoszubsztituált I általános képletű vegyület a 6-helyzetben egy további alkiltiocsoporttal helyettesíthető) úgy, hogy először 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinonnal oxidáljuk, majd a kívánt merkaptánnal reagáltatjuk. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik — miként említettük — új dopaminergikus hatást fejtenek ki. Szakember számára jól ismert, hogy az ismert dopaminergikus hatású vegyületek kettős hatásúak, éspedig egyrészt a központi idegrendszer, elsősorban az agy dopamin-receptorjaira, másrészt perifériális dopamín-receptorokra, így például a perifériális kardiovaszkuláris keringési rendszerre ható dopamin-receptorokra hatnak. Az utóbbi hatás eredményeképpen a vesében a véráram nő és a vérnyomás csökken. Ez a hatás gyakran úgy mérhető, hogy a kísérleti vegyületet intravénás infúzió útján 5 perces intervallumokban adagolva elaltatott normál vérnyomású kutyáknak adjuk be, mérve a különböző vérkeringési paramétereket. A vese véredényrendszerének ellenállására kifejtett hatás kiszámítható a vesében áramló vér mennyisége és az artériás vérnyomás bárminemű változásából. A hatást számszerűen ED1S értékként adjuk meg, amely definíciószerűen az a kumulatív dózis, mely a vese véredényrendszerének ellenállásában 15%-os csökkenést okoz. Ellenállás— vérnyomás mrr|Hg egységekben véráramlás ml/perc egységekben Az I általános képletű vegyületek közül a 6-alkiltio-származékoknak különösen a Parkinson-kór elleni hatása kifejezett a központi idegrendszerre kifejtett dopaminergikus hatásukra tekintettel, mely hatásukat Ungerstedt és munkatársai által kidolgozott farmakológiai vizsgálati módszer [Brain Research, 24,485—493 (1970)] egy módosított változatával vizsgáljuk. E vizsgálati módszer alapja az, hogy a vizsgált hatóanyaggal forgásokat váltunk ki olyan patkányoknál, amelyeknél a substantia nigra (agyi képlet) egyirányban erőteljesen károsodott. Röviden tehát a módszert úgy hajtjuk végre, hogy feljegyezzük olyan patkányok forgásbeli viselkedését, amelyeknél 6-hidroxi-dopaminnal a nigrostriatális dopamin-rendszer károsodását hoztuk létre. A baloldali substantia nigra egyoldali agykárosodása eredményeképpen a baloldali caudatumban a dopamin-receptorok hiperérzékennyé válnak, majd a nigrális sejtek teste degenerálódik. E károsodás következtében ugyanakkor a caudatumban a neutrotransmitter dopamin forrása elpusztul, viszont a caudatum sejtjei és ezek dopaminreceptorjai intakt, vagyis sértetlenek maradnak. Ezeknek a receptoroknak ellenoldali forgást (az agy károsodott oldalára vonatkoztatva) kiváltó hatóanyagokkal való aktiválását hasznosítjuk tulajdonképpen az adott hatóanyagnak a központi idegrendszerben kifejtett dopaminergikus hatása mérésére. A Parkinson-kór kezelésére eddig is ismert módon klinikailag hatásos vegyületek, például az apomorfin vagy az L-dopa [L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin] szintén hatásosak az említett vizsgálatban. Ezek a vegyületek közvetlenül aktiválják a dopamin-receptorokat és a károsodott patkány ellenoldali (contralaterális) forgását okozzák. A forgatási aktivitást úgy definiáljuk, mint a kísérleti vegyületnek azt a képességét, hogy beadás (rendszerint intraperitoneális beadás) utáni 2 órán belül képes 500 ellenoldali forgást kiváltani. A kétóránként 500 ellenoldali forgást kiváltó dózist tehát megállapítjuk és a továbbiakban RD500-értéknek nevezzük. Az I általános képletű vegyületek dopaminergikus hatásának meglepő jellege abban rejlik, hogy a perifériális receptoroknál jelentkező aktivitás eltolódik a központi aktivitás felé. így például a 7,8-dihidroxi-6-metiltio-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-3- lH-benzazepin-hidrobro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
