175836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2,3-,4-5- tetrahidro- 1H-3-benzazepin-származékok előállítására
5 175836 6 mid RD500 értéke 0,18 (0,06—0,29) mg/kg (a megfelelő szabad bázisé 0,14 mg/kg), ami azt jelenti, hogy ez a vegyidet a megfelelő 6-hidrogén-analógnál nyolcszor hatásosabb, ugyanakkor hatása tartósabb és gyorsabban jelentkezik. Az ED15 értéke ugyanakkor 372 e vegyidet esetében, ami annyit jelent, hogy perifériális aktivitása tízszer kisebb, mint a 6-hidrogén-analógé. A 7,8-dihidroxi-9-metiltio-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-3-lH-benzazepin-hidrobromid RD500 értéke 4,8 mg/kg (a megfelelő szabad bázisé 3,8), ami annyit jelent, hogy a vegyidet háromszor hatásosabb a 6-hidrogén-analógnál. A magasabb alkiltio-származékok, valamint a 6,9-diszubsztituált származékok ebben a forgási tesztben kevésbé hatásosnak bizonyulnak, mint az előnyös monoszubsztituált metiltio-származékok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatók a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal, valamely I általános képletű vegyületet, izomerjét vagy sóját olyan, nem-toxikus mennyiségben alkalmazva, amely a kezelendő lény, így ember vagy állat esetében a kívánt farmakodinamikai hatást kiváltja. Előnyösen egy ilyen gyógyászati készítmény dózisegységenként mintegy 2,5 mg és mintegy 1000 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, a kívánt biológiai hatástól és a kezelt beteg állapotától függően. A találmány szerinti gyógyászati készítmények leginkább előnyös felhasználási területe a Parkinson-kór kezelése, ugyanis képesek az ilyen központi idegrendszeri rendellenességben szenvedőknél gyakori rohamok megelőzésére vagy megszüntetésére. A találmány szerinti gyógyászati készítményekhez használt hordozóanyag szilárd vagy folyékony lehet. A szilárd hordozóanyagokra példaként megemlíthetjük a laktózt, terra albát, szacharózt, talkumot, zselatint, agar-agart, pektint, tragakantgyantát, magnézium-sztearátot és a sztearinsavat. A folyékony hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a cukorszirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat és a vizet. Ugyanakkor a hordozó- vagy hígítóanyag tartalmazhat a hatóanyag leadását késleltető anyagot, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot önmagában vagy valamilyen gyantával kombinációban. A gyógyászati készítmények konkrét esetben használt formája a legkülönbözőbb lehet. így ha például szilárd hordozóanyagot hasznosítunk, akkor a készítmény lehet tabletta, porral vagy szemcsével töltött kemény zselatin kapszula, ostyás készítmény vagy gyógycukor. A szilárd hordozóanyag mennyisége ugyan széles határok között változhat, legtöbbször azonban előnyösen mintegy 25 mg és mintegy 1 g közötti. Ha folyékony hordozóanyagot használunk, akkor a készítmény lehet szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injektálható folyadék (például ampullába töltve) vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenzió. A találmány szerinti gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel, így például keveréssel, granulálással és sajtolással állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek, illetve korábban ismertetett származékaik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik rendszerint valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyag kíséretében nem toxikus menynyiségekben bármely olyan módon a szervezetbe juttathatók, amely beadási mód esetén a hatóanyag valóban eljut a dopamin-receptorokhoz és azokat stimulálja. Ez a beadási mód például orális vagy parenterális lehet, amelyek közül az orálist tartjuk előnyösebbnek. Előnyösen egy nap többször, rendszerint két vagy három alkalommal azonos nagyságú dózisokat adunk be, a napi dózist mintegy 150 mg és mintegy 1,5 g között megválasztva. Ilyen módon Parkinson-kór elleni hatást érünk el minimális mellékhatás jelentkezése mellett. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban ismertetett vegyületek hozama 9% és 26'% közötti. 1. példa 34 g (0,101 mól) 7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromid (a 3 393 192 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő) 275 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben 0 °C-on argongáz-atmoszférában gyorsan hozzáadjuk 25,2 g (0,111 mól) 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon 125 ml metanollal készült oldatát, majd a reakcióclcgyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, ezt követően pedig szűrjük. A kiszűrt narancsszínű csapadékot 75 ml hideg metanollal, 100 ml etil-acetáttal és végül 100 ml dietiléterrel mossuk, majd szobahőmérsékleten vákuum alatt szárítjuk. így 32,8 g (0,98 mól, 97%) mennyiségben a 164—165 °C olvadáspontú (bomlik) l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7,8-dion-hidrobromidot kapjuk. Elemzési eredmények a C16H)5N02- HBr- 1/4 H20 képlet alapján: számított: C%=56,34, H%=4,84. N%=4,11 : talált: C% = 56,02, H%-4,76, N% = 4,01. Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított sóból felszabadított, 5 g (0,015 mól) mennyiségű 1-fcnil-2,3,4.5-tetrahidro-l H-3-bcnzazepin-7,8-dion 150 ml metanollal készült szuszpenzióján keverés közben gyors iramban fölöslegben vett mctil-merkaptánt buborékoltatunk át. A narancssárga színű kínonvegyület gyorsan feloldódik halványsárga oldatot adva, amelyet bepárolunk, amikoris 5,5 g maradékot kapunk. Ez a maradék a 7,8-dihidroxi-6-metiltio- és -9-metiltio-l-fenil-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-3-bcnzazcpin-hidrobromid keveréke. A 9-izomer közvetlenül kristályosítható úgy, hogy a maradékot metanolban oldjuk, majd a metanolos oldatot a zavarosodási pontig etil-acetáttal hígítjuk, amikoris 2,2 g terméket kapunk, amely azonban kismennyiségű 6-izomert tartalmaz. Ennél hatékonyabb elválasztás érhető el szilikagélen végzett kromatografálás útján. Az izomerek keverékéből 3,3 g-ot feloldunk 3,2 ml metanolban, majd a kapott oldatot 80 ml kloroformmal hígítjuk. Az így kapott oldatot ezután felvisszük egy 4,5 cm x 15 cm méretű, 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopra, majd növekvő mennyiségben metanolt tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
