175815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino- 2,2-dimetil- 3- (5-tetrazolil)- penam acilezett származékainak előállítására
7 175815 8 mássá teszi őket emlősök — beleértve az embert — baktériumos fertőzéseinek leküzdésére, különösen parenterális alkalmazás esetén. A II általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik embernek adva érzékeny Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések leküzdésére használhatók. Gyógyászati célokra a II általános képletű vegyületek és sóik emlősöknél, különösen embernél egyedül, vagy más antibiotikus anyagokkal és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal együtt alkalmazhatók, összhangban a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattal. így parenterális alkalmazáshoz — beleértve az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás adagolást — a hatóanyagból szokásosan steril oldatokat készítünk és az oldatok pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferezzük. Intravénás alkalmazáshoz az oldott anyagok összkoncentrációját úgy kell megválasztani, hogy a készítmény izotóniás legyen. A találmány szerinti vegyületeket embernek adva a napi dózis nem különbözik lényegesen más, klinikailag használt penam-antibiotikumokétól. Végső soron a kezelő orvos határozza meg az alkalmas dózist, ami várhatóan függ az életkortól, testsúlytól, az illető beteg reagálásától, valamint a beteg tüneteinek a természetétől és súlyosságától. Mégis a találmány szerinti vegyületeket szokásosan parenteráiisan alkalmazzuk 10—400 mg/testsúly kg napi dózisban. A fenti értékek azonban csak tájékoztató jellegűek és egyes esetekben szükséges lehet az említett tartományon kívül eső dózisok alkalmazása is. A következő példák kizárólag a találmány további ismertetésére szolgálnak. 1. példa 6-/D-2-[4-Hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido]-2--[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 4,20 ml (0,030 M) trietil-amint 50 ml hexametil-foszfor-amidban oldunk és hozzáadunk 2,85 g (0,015 M) 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsavat. Az elegyet 15 percig 25 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 5 csepp N-metil-morfolint. Az oldatot lehűtjük körülbelül 0 “Cira és hozzáadunk 1,44 ml (0,030 M) klórhangyasav-etilésztert. Az elegyet 10 percig 0—5 °C-on keverjük, hozzáadunk még 1,44 ml klórhangyasav-etilésztert és a keverést újabb 10 percig folytatjuk. A kapott vegyes anhidrid oldathoz 0—5 °C-on 6,65 g (0,015 M) 6-/D-2- -amino-2-[4-hidroxi-feniI]-acetamido/'-2,2-dimetil-3-(5- -tetrazolil)-penam-trihidrátból, 2,10 ml (0,015 M) trietil-aminból és 50 ml hexametil-foszfor-amidból készült oldatot adunk. Az elegyet 35 percig keverjük és közben lassan 25 °C-ig hagyjuk felmelegedni. Ekkor a reakcióelegyet 1 liter vízzel hígítjuk és celit-lemezen (kovasavtermék) átszűrjük. A szűrletet hozzáadjuk 1 liter vízhez, miközben a víz pH-ját 6 n sósavoldat segítségével 2,5 értéken tartjuk. Az elegyet körülbelül 0 °C-on 15 percig keverjük és a kivált csapadékot nitrogéngáz alatt leszűrjük. A kapott szilárd anyagot vízzel, majd éterrel mossuk és szárítás után 3,7 g címben megnevezett vegyületet kapunk. A terméket tisztítás céljából acetonnal eldörzsöljük és szárítjuk. A végső kitermelés 3,6 g (43%). 2. példa 6-/D-2-[4-Hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido]-2--[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-2,2-dimetil-3-(5-tetrazo-lil)-penam-nátriumsó 6,0 g 6-/D-2-[4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxamido]-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penamot 450 ml vízben 25 °C-on keverünk és konstans 7,5 pH eléréséig In nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet liofilizálva a címben szereplő nátriumsót kapjuk (6,6 g). A termék infravörös spektruma (KBr lemez) abszorpciós sávokat mutat 3400, 1770, 1655, 1575, 1550, 1540, 1520, 1470, 1430, 1380, 1330, 1250 és 1210 cm-l-nél. A mágneses magrezonancia spektrum [D20 és (CD3)2SO elegyben, tetrametil-szilán belső standardot használva] abszorpciós sávjai : 9,15—8,8 ppm (multiplett, 2H), 8,5—8,1 ppm (multiplett, 1H), 8.1— 7,7 ppm (multiplett, 1H), 7,45 ppm (dublett, 2H), 6,85 ppm (dublett, 1H), 6.1— 5,8 ppm (multiplett, 1H), 5,8—5,4 ppm (multiplett, 2H), 5,2 ppm (szingulett, 1H), 1.6 ppm (szingulett, 1H) és 1.6 ppm (szingulett, 1H). 3. példa 6-/D-2-[3-Acetil-imidazolidin-2-on-l-karboxamido]-2--[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 3,54 g 6-/D-2-amino-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-trihidrátot 100 ml tetrahidrofurán/víz (25 : 75) elegyben oldunk és 0 °C- on, keverés közben pH 8,0-íg trietil-amint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz részletekben, 30 perc alatt 1,78 g 3-acetil-imidazolidin-2-on-l-karbonil-kloridot adunk, miközben a pH-t 8,0-on tartjuk trietil-amin segítségével. A reakcióelegyet 15 percig pH 7,5-en keverjük a savklorid hozzáadása után, majd 200 ml vizet adunk hozzá. A tetrahidrofurán nagy részét vákuumban lepároljuk és a visszamaradó vizes oldat pH-ját 3,8-ra állítjuk be 6n sósavoldat segítségével. 15 perc múlva a kínált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. A kapott 3,5 g nyersterméket vízben szuszpendáljuk és a pH-t 8,0-ig növeljük 2n nátrium-hidroxid-oldat segítségével. Az elegyet 15 percig keverjük és szűrjük. A szűrlet pH-ját 3,8-ra állítjuk be és a szilárd anyagot leszűrjük. 2,3 g (53% kitermelés) címben megnevezett vegyületet kapunk. A mágneses magrezonancia-spektrum [(CD3)2SO oldatban, tetrametil-szilán belső standardot használva]: 9.3 ppm (multiplett, 1H), 8,9 ppm (dublett, 1H), 7.3 ppm (dublett, 2H), 6,8 ppm (dublett, 2H), 5,8—5,2 ppm (multiplett, 5G+tisztátlanság), 3,7 ppm (szingulett, 4H), 2.4 ppm (szingulett, 3H), 1,6 ppm (szingulett, 3H) és 1,0 ppm (szingulett, 3H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
