175815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino- 2,2-dimetil- 3- (5-tetrazolil)- penam acilezett származékainak előállítására
9 175815 10 A termék infravörös spektruma (ásványolajban) erős abszorpciós sávokat mutat 1780, 1730 és 1660 cm'-nél. 4. példa 6-/D-2-[3-Metil-szulfonil-imidazolidin-2-on-l-karboxamido]-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam A címben megnevezett vegyületet 67% kitermeléssel állítjuk elő 6-/D-2-amino-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-2,2-dimetil-3-(5-tetrazoli!)-penamot 3-metil-szulfonil-imidazolidin-2-on-l-karbonil-kloriddal acilezve, a 3. példa eljárását használva. A termék infravörös spektruma erős abszorpciót mutat 1780, 1730, 1660 és 1160 cm_1-nél. A mágneses magrezonancia-spektrum [(CD3)2SO oldatban, tetrametil-szilán belső standardot használva] abszorpciós sávjai : 9.0 ppm (multiplett), 8.2 ppm (multiplen), 7.6 ppm (dublett), 7.3 ppm (dublett), 6.8 ppm (dublett), 5.7 ppm (multiplen), 3.9 ppm (szingulett), 3.4 ppm (szingulett), 1.6 ppm (szingulett) és 1.0 ppm (szingulett). 5. példa 6-/D-2-[Imidazolidin-2-on-l-karboxamído]-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam A címben megnevezett vegyületet csaknem kvantitatív kitermeléssel állítjuk elő 6-/D-2-amino-2-[4-hidroxi-fenil]-acetamido/-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-trihidrátot imidazolidin-2-on-l-karbonil-kloriddal acilezve. A 3. példa eljárását alkalmazzuk azzal a különbséggel, hogy a 2n nátrium-hidroxidot használunk trietil-amin helyett. Kitermelés: 99%. A termék infravörös spektruma (ásványolajban) erős abszorpciót mutat 1760, 1530, 1680 és 1660 cm~'-nél. A mágneses magrezonancia-spektrum [D20—(CD3)2SO elegyben, tetrametil-szilán belső standardot használva] abszorpciós sávjai: 7.4 ppm (dublett, 3H), 6.8 ppm (dublett, 2H), 5.7 ppm (széles szingulett, 3H), 5,3 ppm (szingulett, 1H), 3.8 ppm (széles szingulett, 2H), 3.5 ppm (széles szingulett, 2H), 1,7 ppm (szingulett, 3H) és 1.1 ppm (szingulett, 3H). A kiindulási anyagok előállítása 4-Hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav A) Dietil-2-/[3-piridil-amino]-metilén/-malonát 23.5 g (0,25 M) 3-amino-piridin és 54 g (0,25 M) dietil-2-etoxi-metilén-malonát elegyét keverés közben 1 óráig 155 °C-on melegítjük. Azelegyct lehűtjük 25 °C-ra és a megszilárdult anyagot mozsártörővcl elporítva 64,5 g (98% kitermelés) dietil-2-/[3-piridil-amino]-metilén/-malonátot kapunk. B) Etil-4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxilát 265 g difenil és 735 g difenil-éter elegyét 255 °C-ig melegítjük, majd egyszerre hozzáadjuk az egész fenti dietil-2-/[3-piridi!-amino]-metilén/-mafonátot. Az elegy hőmérsékletét az etanol-fejlődés megszűnéséig 255 °C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük 25 °C-ra és a csapadékot leszűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 40,5 g (75% kitermelés) etil-4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxilátot kapunk. C) 4-Hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav 8,0 g (0,2 M) nátrium-hidroxidot 200 ml vízben oldunk és hozzáadunk 20,0 g (0,0917 M) etil-4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxilátot. Az elegyet visszafolyatás közben 6 óráig forraljuk, majd a forró oldatot derítőszénnel kezeljük és forrón szűrjük. A szűrletet lehűtjük 25 °C-ra és 6n sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítjuk. Az elegyet jeges fürdőben 15 percig hűtjük és a csapadékot leszűrjük, vízzel, éterrel, acetonnal mossuk és szárítjuk. 11,2 g (64% kitermelés) 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsavat kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás II általános képletű acilezett 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazoliI)-penam-származékok — ahol Z1 a képletű vagy b általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban Z2 jelentése hidrogénatom, 2—4 szénatomszámú alkanoil- vagy 1—3 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy Vili általános képletű amint — ahol n jelentése 1 vagy zérus — a IX általános képletű karbonsav — ahol n jelentése 1 vagy zérus, de az előzővel mindig azonos — aktivált származékával acilezünk, adott esetben savmegkötő reagens jelenlétében, és szükség esetén a tetrazolil-védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a terméket gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aktivált karbonsavszármazékként savhalogenidet használunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, —10 °C és -í-10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötő reagens jelenlétében hajtjuk végre. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az amint vizes oldószerben oldjuk és aktivált savszármazékként savkloridot adunk hozzá, miközben a pH-t 6,0—9,0 között tartjuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aktivált karbonsavszármazékként fenil-észtert, tio-észtert vagy N-hidroxi-észtert használunk és az acetilezést dipoláris protonmentes oldószerben hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
