175815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino- 2,2-dimetil- 3- (5-tetrazolil)- penam acilezett származékainak előállítására
5 175815 6 előnyben részesítjük a trimetil-szilil-csoportot. Ez a III vagy V képletű kiindulási penamba ismert módszerekkel vihető be, például trimetil-klór-szilán vagy N-trimetil-szilil-acetamid segítségével, Birkofer és Ritter leírása szerint [Angew. Chem. 4, 417—418 és 426 (1965)]. A penam-mag beta-laktámcsoportjával összeegyeztethető körülményeket kell azonban választanunk. Így ebből a szempontból alkalmasak azok a szililezett származékok, amelyek a III vagy V képletü vegyületek és diklór-di-(kisszénatomszámú alkil)-szilánok reagáltatása útján képződnek. A szililezés ismert módszerekkel hajtható végre (például az 1 933 187 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint). Az acilezési reakció után a szililcsoportot protontartalmú oldószerrel, mint vízzel vagy kisszénatomszámú alkanollal, például metanollal vagy etanollal történő kezeléssel távolítjuk el. Ezen felül — szükség esetén — a III vagy V képletű vegyület tetrazolgyűrűjét különböző más csoportokkal védhetjük meg acilezés előtt. A védőcsoportot az acilezés után eltávolítva felszabadul a kívánt II általános képletű baktériumellenes hatóanyag. Erre a célra számos védőcsoport használható, mint például trifenil-metil-, szubsztituált trifenil-metil-, alkoxi-metil-, benzil-oxi-metil-, szubsztituált benzil-oxi-metil-, ciano-metil-, benzil-, szubsztituált benzil-, alkoxi-karbonil-, fenoxi-karbonil- és szubsztituált fenoxi-karbonil-csoport. A III és V képletü kiindulóanyagok az említett szabadalmi leírásban közölt módszerekkel állíthatók elő. 4-Hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsavat Adams és munkatársai eljárásával [J. Am. Chem. Soc. 68, 1317 (1946)] állítunk elő. Mivel azok a IV általános képletű karbonsavak, melyekben Z1 b általános képletű csoportot jelent, hajlamosak a dekarboxileződésre, aktivált származékaikat általában közvetlenül állítjuk elő a VII általános képletű vegyületből. A VII általános képletű vegyületeket például foszgénnel, vagy fenil- vagy szubsztituált klórhangyasav-fenilészterrel reagáltatjuk. A VII általános képletű vegyületek — ahol Z2 jelentése a fenti — előállítását és foszgénnel való reagáltatását (savkloridképzés) az 1 392 849 számú nagy-britanniai szabadalom írja le. Az 5-monoszubsztituált tetrazolvegyületek savi jellege miatt a találmány szerinti II általános képletű vegyületek bázikus anyagokkal sókat képeznek; minden ilyen só beletartozik a találmány körébe. Különösen értékesek az alkálifémsók, alkáliföldfémsók, valamint szerves aminokkal képezett sók. Legértékesebbek a nátrium- és káliumsók. A II általános képletü vegyületek sóit standard módszerekkel állítjuk elő, Így a savas és bázikus vegyületeket szokásosan 1: 1 mólarányban reagáltatjuk, szükség szerint vizes, nem-vizes vagy részlegesen vizes közegben. A sókat szűréssel, kicsapással és szűréssel, az oldószer lepárlásával, vagy — vizes oldatok esetében — liofilizálással nyerjük ki. A sóképzésre alkalmas bázikus anyagok közé tartozik az ammónia, szerves aminok, alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidridek és -alkoxidok, valamint alkálifötdfém-hidroxidok, -karbonátok, -hidridek és -alkoxidok. A bázisokra jellemző példák a primer aminok, mint n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin, p-toluidin és oktil-amin; szekunder aminok, mint dietil-amin, N-metil-anilin, morfolin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok, mint trietil-amin, N,N-dimetil-anilin, N-etil-piperidin, N-metil-morfolin és l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én; hidroxidok, mint nátriüm-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid és bárium-hidroxid; alkoxidok, mint nátrium-etoxid és kálium-etoxid; hidridek, mint kalcium-hidrid és nátrium-hidrid; karbonátok, mint kálium-karbonát és nátrium-karbonát; és hidrogén-karbonátok, mint nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát. A II általános képletű vegyületek és sóik kimagasló és váratlan baktériumellenes hatást mutatnak in vitro számos Gram-pozitív és Gram-negativ organizmussal szemben. Ezen in vitro aktivitás a szokásos kettős sorozathígítási technikával mutatható ki. A vizsgálandó vegyület különböző koncentrációit tartalmazó agar-lemezeket beoltjuk a megfelelő számú alkalmas baktériummal. A lemezeket 18 óráig 37 °C-on inkubáljuk, majd a baktérium-szaporodást vizuálisan értékeljük. Feljegyezzük a minimális gátló koncentrációt (MIC), amely a kérdéses mikroorganizmus növekedését meggátoló legkisebb vegyületkoncentráció. A II általános képletű vegyületek vagy sóik hatásosak például Staphylococcus aureus, Strseptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus morgani, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens és Salmonella typhimurium törzsek ellen. A találmány szerinti vegyületeknek és a találmány körén kívül eső hasonló vegyületeknek a fentiek szerint meghatározott MIC-értékeit az alábbi táblázatokban hasonlítjuk össze, ahol az összes vizsgált vegyületek XI általános képletűek. A II általános képletű vegyületek és sóik in vitro baktériumellenes hatásuk következtében értékes ipari mikrobaellenes szerek például víz kezelésére, iszaposodás meggátlására, festék és faanyag tartósítására, valamint fertőtlenítőszerekként helyi alkalmazásra. E vegyületek helyi alkalmazása esetén gyakran célszerű a hatóanyagot nem-mérgező hordozóanyaggal, mint növényi vagy ásványi olajjal vagy lágyító kenőccsel elegyíteni. Hasonlóan feloldhatjuk vagy diszpergálhatjuk folyékony hígító- vagy oldószerekben, mint vízben, alkanolokban, glikolokban vagy ezek elegyében is. A legtöbb esetben a hatóanyagot körülbelül 0,1—10 súly% mennyiségben használjuk, a készítmény összsúlyára vonatkoztatva. Ezen kívül a II általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható (azaz nem-mérgező) sóik kimagasló és nem várt baktériumellenes hatást mutatnak in vivo is. Ezen aktivitás meghatározása céljából a vizsgált vegyületet kórokozó baktériumok halálos inokulumának intraperitoneális injekciójával megfertőzött egereknek adjuk be. A vizsgált vegyületet szubkután úton többszöri dózis formájában adagoljuk. A beoltott baktérium-mennyiség 1—10-szerese annak, ami a próba körülményei között az egerek 100%-ának elpusztításához szükséges. A kísérlet végén a vegyület hatásosságát a túlélő kezelt állatok száma alapján állapítjuk meg és a vegyület aktivitását a túlélő állatok %-ában fejezzük ki. A II általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik értékes baktériumellenes hatást mutatnak például Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae és Pseudomonas aeruginosa törzsekkel szemben. A II általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik in vivo mikrobaellenes hatása alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
