175799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új az alfa-aminocsoporton arilszulfonilcsopttal htt L-argininamidok és sóik előállítására

19

175799

20

on 5 órát kevertetjük, ezalatt a termék kiválik. Szobahőmérsékleten való egy óra állás után a csapadékot kiszűrjük, és alaposan lemossuk benzollal és vízzel, igy 129 g (76%) N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginint kapunk. Olvadáspontja: 252—255 °C.

(b) N2-(6,7-dimetoxi-2-naf tilszulfonil)-L-arginil-klorid.

2.00 g N2-(6,7-dimetoxi-a-naftilszulfonil)-L-arginint 20 ml tionil-kloridban felszuszpendálva 2 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten. Hideg vízmentes dietil-éter hozzáadására csapadék keletkezik, amelyet kiszűrünk, és néhányszor vízmentes dietil-éterrel mosunk, így N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-kloridot kapunk.

(c) N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-glicin-terc-butil-észter.

2,64 g N-butil-glicin-terc-butil-észter 20 ml kloroformmal készült oldatához élénk keverés közben óvatosan hozzáadjuk az előbbiekben kapott N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-kloridot. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet kétszer 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és szárazra pároljuk.

A maradékot kevés vízzel eldörzsöljük, így kristályos anyagot kapunk. Ezt kiszűrjük, és etanol — dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. 2,28 g (82%) N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-glicin-terc-butil-észtert kapunk. Olvadáspont: 164—166 °C. Infravörös abszorpciós maximumok (KBr): 3390, 3165, 1735, 1370 cm“1.

(d) N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil glicin.

2.00 g N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-glicin-terc-butil-észter 20 ml kloroformmal készült oldatához 50 ml etil-acetátot adunk, amely 15% hidrogén-kloridot tartalmaz. A reakcióelegyet 5 órát kevertettük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot néhányszor mossuk vízmentes dietil-éterrel, és 80 ml vizesen betöltött Daiaion® SK 102 ioncserélő gyantán (200—300 mesh, H+-ciklus, gyártja a Mitsubishi Chemical Industries Limited) kromatografáljuk, vízzel mossuk, és 3%-os ammónium-hidroxid oldattal eluáljuk.

A 3%-os ammónium-hidroxid oldattal eluált frakciót szárazra pároljuk, így 1,43 g (79%) N2-(6,7-dimetoxi-2- -naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-glicint kapunk amorf, szilárd anyagként. Infravörös abszorpciós maximumok (KBr): 3360,3140,1622 cm"1.

A következő vegyületeket hasonló módszerrel állítottuk elő:

N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-ß-alanin,

N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-N-(2-metoxi-etil)-N-(3--karboxi-propil)-L-argininamid,

N2-(5-metoxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metil-tio-etil)-glicin,

N2-(5-metoxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metil-tio-etil)-glicin-terc-butil-észter, N2-(5-metoxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metil-tio-etil)- ß-alanin,

N2-(6,7-dietoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metil-tio-etil)-glicin,

N2-(6-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metil-tio-etil)-glicin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-N-(2-metil-tio-etil)-N-(3-karboxi-propil)-L-argininamid,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-N-(3-metil-tio-propil)-glicin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-etil-tio-etil)-ß-alanin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-benzil--glicin-benzil-észter,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-N-benzil-N-(3-terc-butoxi-karbonil-propil)-L-argininamid,

N2-(6,7-dietoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-ciklohexil-glicin,

4-N-[N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-N-ciklohexil-amino-vajsav,

N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-fenetil- ß-alanin,

N2-(6-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(3-fenil-propil)-glicin,

N2-(5-metoxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil-N-benzil-ß-alanin,

N2-(5-nitro-l-naftilszulfonil)-L-arginil-N-tetrahidrofurfuril-glicin,

N2-(7-hidroxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-NT-tetrahidrofurfuril-glicin,

N2-(5-ciano-l-naftilszulfonil)-L-arginil-N-tetrahidrofurfuril-glicin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-tetrahidrofurfuril- ß-alanin,

N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-tetrahidrofurfuril-ß-alanin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-tetrahidrofurfuril-alanin,

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-N-(3-karboxi-propil)-N-tetrahidrofurfuril-L-argininamid,

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-alanin,

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-pentil-alanin,

N2-(5-metoxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-alanin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-izobutil-alanin,

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-benzil-alanin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(3-fenil-propil)-alanin,

N2-(5-metoxi-1 -naftilszulfonil)-L-arginil-N-benzil-alanin,

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-ciklohexil-alanin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-ciklohexil-metil-alanin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-butirin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(3-furil-metil)-glicin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(tetrahidro-3-furil-metil)-glicin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-tenil)-glicin,

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(3-tenil)-glicin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-argmil-N-(tetra-hidro-2-tenil)-glicin,

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(tetrahidro-3-tenil)-glicin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-acetil-etil)-glicin,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10