175799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új az alfa-aminocsoporton arilszulfonilcsopttal htt L-argininamidok és sóik előállítására

21

175799

22

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(4-metoxi-furfuril)-glicin,

N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(5-metil-furfuril)-glicin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(l,4--dioxa-ciklohexil-metü)-glicin,

l-[N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-metoxi-piperidin-2-karbonsav,

l-[N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-5-metil-hexametilén-imin-2-karbonsav,

l-[N2-(3,7-dimetil-2-dibenzofuriI)-L-arginil]-4,4-dimetil-2-piperidinkarbonsav,

N2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilszulfonil)-L--arginil-N-(tetrahidro-2-piranil-metil)-glicin.

2. példa

(a) N2-(6-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-klorid.

2,5 g N2-(6-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginint 20 ml

tionil-kloridban szuszpendálva 2 órát kevertetünk szobahőmérsékleten. Hideg vízmentes dietil-éter hozzáadására csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk, és néhányszor mossuk vízmentes dietil-éterrel, így N2-(6-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-kloridot kapunk.

(b) l-[N2-(6-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-2-piperidinkarbonsav-etil-észter.

2,2 g 2-piperidinkarbonsav-etil-észter és 4,1 ml trietil-amin 50 ml kloroformmal készült, sós jeges hűtőfürdővel hűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk apránként az előbb kapott N2-(6-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 500 ml kloroformot adunk hozzá, és a kloroformos oldatot kétszer mossuk 50 ml telített nátrium-klórid oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel mossuk, így 2,9 g porszerű l-[N2-(6-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-2- -piperidinkarbonsav-etil-észtert kapunk.

A termék egy részét analízis céljából a flavianáttá alakítjuk. Olvadáspont: 192—193 °C. Infravörös abszorpciós maximumok (KBr): 3210, 1747, 1638 cm-1.

(c) l-[N2-(6-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-2-piperidinkarbonsav.

2,8 g l-[N2-(6-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-2- -piperidinkarbonsav-etil-észter 15 ml metanollal készült oldatát és 10 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot 60 °C-ra melegítünk, és 10 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet bepároljuk, és 200 ml vizesen betöltött Daiaion® SK 102 ioncserélő gyantán (200— 300 mesh, H+-ciklus, gyártja a Mitsubishi Chemical Industries) kromatografáljuk, etanol—víz (1: 4) elegygyel mossuk, és etanol—víz—ammóniumhídroxid (10: 9: 1) eleggyel eluáljuk. A fő frakciót szárazra pároljuk, és dietil-éterrel mossuk, így 2,0 g l-[N2-(6-metoxi-2- -naftilszulfonil)-L-arginil]-2-piperidinkarbonsavat kapunk amorf, szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós maximumok (KBr): 3200 (sáv), 1620,1150 cm-1.

Az alábbi vegyületeket hasonló módon állítottuk elő: N2-(6-klór-2-naftiIszulfonil)-L-arginil-N-butil-glicin, N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-etoxi-etil)-glicin,

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metil-tio-etil)-glicin.

N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metil--tio-etil)-glicin,

N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-fenetil-ß-alanin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-N-benzil-N-(3-karboxi-propil)-L-arginínamid, N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-izoleucin,

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginiI-N-pentil-butirin,

N2-(6,7-dietoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginiI-N-butil-alanin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-cikloheptil-alanin,

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-alanin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-etoxi-etil)-alanin,

N2-(7-metoxi-2-naftiIszulfonil)-L-arginiI-N-ciklohexil-ß-alanin,

N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-norvalin,

N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-benzil-leucin,

l-[N2-(5-metoxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-etil-2--piperidinkarbonsav,

l-[N2-(6-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginiI]-4-etil-2--piperidinkarbonsav,

l-[N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-etil-2--piperidinkarbonsav,

l-[N2-(5-etoxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-etil-2--piperidinkarbonsav,

<l-{J42-(7-etoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginiI]-4-etil-2--piperidinkarbonsav,

1 -[N2-(6,7-dietoxi-2-naf tilszulfonil)-L-arginil]-4-etil-2- -piperidinkarbonsav,

l-[N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-terc-butil-2-piperidinkarbonsav,

1 -[N2-(7-metox i-2-naftilszulfoniI)-L-arginil]-4-etil-2- -piperidinkarbonsav-fenil-észter, l-[N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-etil-2- -piperidinkarbonsav-benzil-észter, l-[N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsav-benzil-észter,

1 -[N2-(5-nitro-1 -naftilszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2- -piperidinkarbonsav,

l-[N2-(7-hidroxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-etil-2--piperidinkarbonsav,

l-[N2-(5-ciano-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2--piperidinkarbonsav,

l-[N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-etil-2- -piperidinkar bonsav,

l-[N2-(5-dimetil-amino-l-naftiIszulfonil)-L-arginil]-4--etil-2-piperidinkarbonsav,

l-[N2-(2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-etil-2-piperidinkarbonsav,

l-[N2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4--etil-2-piperidinkarbonsav,

1 -[N2-(5-dimetil-amino-1 -naftilszulfonil)-L-arginil]-4- -metil-2-piperi dinkarbonsav, l-[N2-(7-metiI-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-6-metil-2- -piperidi n karbonsav,

l-[N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-terc-butil-2--piperidinkarbonsav.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11