175799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új az alfa-aminocsoporton arilszulfonilcsopttal htt L-argininamidok és sóik előállítására
17 175799 18 roljuk fel, jelezve az 1 általános képletben szereplő R és Árjelentését és az addíciós maradékot. Ha a találmány szerinti valamelyik N2-arilszulfonil-L-argininamidot tartalmazó oldatot adtak intravénásán 5 állati szervezetekbe, a magas trombózisellenes aktivitás a keringő vérben egytől három óráig terjedő ideig megmaradt. A találmány szerinti trombózisellenes vegyületek lebomlásának felezési ideje a keringő vérben körülbelül 60 percnek látszik ; a gazdaállatok (patkány, nyúl, 10 kutya és csimpánz) életműködései rendben voltak. A fíbrinogén trombin-infúzió által okozott kísérleti csökkentését állatokban kielégítően ellensúlyozta a ta lálmány szerinti vegyületek egyidejű infúziója. Az I általános képletű vegyületek intraperitoneális beadással meghatározott akut toxicitási értékei (LDJ0) egérben (20 g-os hím) körülbelül 1,000-től 10,000 mg/testsúlykilogrammig terjedtek. A találmány szerinti vegyületek jellemző LD50 értékei a következő táblázatos felsorolásban találhatók. Vegyúlet LD50(mg/kg) N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-glicin N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-etoxi-etil)-ß-alanin N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin N2-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin Nz-(6,7-dimetil-l-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil(-L-arginil-N-(2-etiltio-etil(-glicin N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil(-L-arginil-N-benzil-glicin N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszulfonil(-L-arginil-N-benzil-glicin N2-(5-metoxi-l-naftilszulfonil(-L-arginil-N-benzil-glicin N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-fenetil-glicin N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-ciklohexil-glicin N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(ciklohexil-metil)-glicin N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-tetrahidrofurfuril-glicin N2-(6,7-dimetoxi-2-naftiIszulfonil)-L-arginil-N-tetrahidrofurfuril-glicin N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-alanin N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(ciklohexil-metil)-alanin l-[N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-2-piperidinkarbonsav l-[N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsav-etil-észter l-[N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsav l-[N2-( 1 -naftilszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsav 1- [N2-(5-dimetil-amino-l-naftalinszulfonil)-L-arginil]-2-piperidinkarbonsav 4-[N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-3-morfolinkarbonsav 2- [N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav 2-[N2-(6,7-dimetoxi-2-naftalinszulfonil)-L-arginil]-1 -izoindolinkarbonsav >1,500 1,900—2,400 660—1,000 2,000 >1,500 >1,500 >1,000 >1,000 >1,000 >1,000 >1,500 >1,500 >1,500 600 620 >1,500 >1,500 >1,500 670—1,000 670—1,000 700—1,000 700—1,000 >1,000 >1,000 >1,000 Az N2-danzil-N-butil-L-argininamid és az N2-danzil-N-metil-N-butil-L-argininamid LD50 értékei 75 illetve 70 mg/kg. A találmány szerinti gyógyhatású anyagok beadhatók önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal keverve, amelyeknek arányát a vegyület oldékonysága és kémiai természete, a beadás választott módja és a standard gyógyszerészeti gyakorlat határozza meg. A vegyületek befecskendezhetők például parenterálisan, azaz intramusculárisan, intravénásán vagy bőr alá. Parenterális beadás esetén a vegyületeket steril oldatok formájában alkalmazzuk, amelyek más oldott anyagokat is tartalmaznak, például elegendő sót vagy glükózt, hogy izotóniássá tegyék az oldatot. A vegyületek beadhatók szájon át tabletták, kapszulák vagy granulák formájában, amelyek alkalmas kötőanyagokat, például keményítőt, laktózt, finomított cukrot és hasonlókat tartalmaznak. A vegyületek beadhatók sublinguálisan pirulák vagy pasztillák formájában, amelyekben minden egyes hatóanyag cukor- vagy keményítőszörppel, ízesítőanyagokkal és színezőanyagokkal van keverve, és utána annyira dehidratálva, hogy a keverék szilárd formába való préselésre alkalmas legyen. A vegyületek szájon át beadhatók oldatok formájában is, amelyek színező és ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. Az orvosnak kell megállapítania a találmány szerinti gyógyhatású anyagok legalkalmasabb adagját, és az adagok a beadás módjától és az illető kiválasztott vegyülettől függően változnak. Továbbá az adagolás kezelés közben az illető pacienstől függően is változhat. Ha a készítményt szájon át adjuk be, a hatóanyag nagyobb mennyisége szükséges, hogy ugyanazt a hatást érjük el, mint parenterálisan beadott kisebb mennyiség esetén. A hatóanyag napi terápiás adagja általában 10—50 mg/kg parenterálisan és 10—500 mg/kg szájon át. A találmány általános leírását követően tökéletesebben megérthetjük azt bizonyos speciális példákon keresztül, amelyek csak szemléltetés célját szolgálják, és nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. 1. példa (a) N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginin. 83,6 g L-arginin 800 ml 10%-os kálium-karbonát oldattal készült oldatához élénk keverés közben hozzáadjuk 114,7 g 6,7-dimetoxi-2-naftalinszulfonil-klorid 800 ml benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet 60 °C-45 50 55 60 65 9
