175799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új az alfa-aminocsoporton arilszulfonilcsopttal htt L-argininamidok és sóik előállítására
13 175799 14 perctől 20 óráig terjedő reakcióidővel. Miután a reakció végbement, a keletkezett aminosavszármazékot a szokásos módszerekkel elkülönítik, például alkalmas oldószerrel végzett extrakcióval vagy a reakció-oldószer eldesztillálásával, és ezután csökkentett nyomáson végzett desztillációval tisztítják. Az aminosavszármazékok közül az aminosav-terc-butil-észterek előnyösek, mert ezek könnyen átalakíthatok más észter-származékokká egy megfelelő alkohol jelenlétében egy szervetlen savval (például sósav, kénsav stb.) vagy egy szerves savval (például toluolszulfonsav, trifluor-ecetsav stb.) végzett acidolízissel. A X általános képletű 2-piperidinkarbonsavszármazékok előállítására alkalmazott eljárást a [B] reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben R7 az előbbiekkel azonos jelentésű. A reakcióvázlat első reakciójában egy XIV általános képletű megfelelően szubsztituált piperidinszármazékot vizes nátrium-hipoklorit oldattal reagáltatunk —5 °C- tól 0 °C-ig terjedő hőmérsékleten. A keletkezett XV általános képletű terméket egy oldószerrel, például dietil-éterrel végzett extrakcióval elkülönítjük, és utána kálium-hidroxiddal reagáltatjuk egy rövidszénláncú alkoholban oldva, így a XVI általános képletű 1,2- -dehidropiperidin-származék keletkezik. Cianogénezőszerek, például hidrogén-cianid vagy nátrium-cianid hatására a XVI általános képletű 1,2-dehidropiperidinszármazékok a XVII általános képletű megfelelő 2- -ciano-analógokká alakulnak át. A XVII általános képletű 2-ciano-piperidin-származékoknak a XVIII általános képletű 2-piperidinkarbonsavakat eredményező hidrolízisét a XVII általános képletű 2-ciano-piperidinszármazékoknak egy szervetlen savval, például sósavval vagy kénsavval történő reagál tatásával végezzük. A VII általános képletű arilszulfonil-halogenideket, amelyek kiindulási anyagok az I általános képletű N2- -arilszulfonil-L-argininamidok előállításához, az illető arilszulfonsavak vagy sóik, például nátriumsóik halogénezésével állíthatjuk elő a szakterületen járatosak előtt jól ismert szokásos módszerekkel. Gyakorlatban a halogénezést oldószer nélkül vagy egy alkalmas oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben vagy dimetil-formamidban végezzük egy halogénezőszer, például foszforil-triklorid, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid vagy foszfor-pentaklorid segítségével, —10 °C-tól 200 °C-ig terjedő hőmérsékleten és 5 perctől 5 óráig terjedő reakcióidővel. Miután a reakció végbement, a reakcióterméket jeges vízbe öntjük, és utána valamilyen oldószerrel, például éterrel, benzollal, etil-acetáttal, kloroformmal vagy hasonlóval extraháljuk. Az arilszulfonil-halogenidet alkalmas oldószerből, például hexánból, benzolból vagy hasonló oldószerből végzett átkristályosítással tisztíthatjuk. (b) Az N°-szubsztituens eltávolítása egy NG-szubsztituált-N2-arilszulfonil-L-argininamidról. Az eljárást a [C] reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben R, Ar, X, R', R" és R'" az előbbiekben megadott jelentésűek. Az I általános képletű N2-arilszulfonil-L-argininamidot úgy állítjuk elő, hogy egy XX általános képletű NG-szubsztituált-N2-arilszulfonil-L-argininamidról acidolízis vagy hidrogenolízis alkalmazásával eltávolítjuk az N°-szubsztituenst. Az acidolízist általában úgy végezzük, hogy a XX általános képletű NG-szubsztituált-N2-arilszulfonil-L-argininamidot és valamilyen sav, például hidrogén-fluorid, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy trifluor-ecetsav fölöslegben jelenlevő mennyiségét reagáltatjuk oldószer nélkül vagy valamilyen oldószerben, például egy éterben (tetrahidrofurán, dioxán), egy alkoholban (metanol, etanol) vagy ecetsavban —10 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 30 perctől 24 óráig terjedő ideig. A terméket az oldószer és a fölöslegben levő sav eldesztillálásával vagy alkalmas oldószerrel történő eldörzsöléssel, majd ezt követő szűréssel és szárítással különítjük el. A fölöslegben használt sav következtében a termékek általában az I általános képletű N2-arilszulfoniI-L-argininamidok savaddíciós sói, amelyek könnyen átalakíthatok semlegesítéssel a szabad amiddá. A nitrocsoport és az oxikarbonil-csoport, például benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport eltávolítása könnyen megoldható a hidrogenolízissel. Egyidejűleg a benzilészter csoport, amely az R csoport jelentésében bennefoglaltatik, a hidrogenolízissel a karboxilcsoporttá alakítható át. A hidrogenolízist valamilyen a reakció szempontjából iners oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük, valamilyen hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, palládium vagy platina jelenlétében, hidrogén-atmoszférában, 0 °C-tól az oldószer forrási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, 2 órától 120 óráig terjedő időtartamig. A hidrogén-nyomás nem kritikus, és atmoszferikus nyomás elegendő. * Az I általános képletű N2-arilszulfonil-L-argininamidokat a katalizátor kiszűrését követően az oldószer eldesztillálásával különítjük el. Az N2-arilszulfonil-L-argininamidokat az előbb leírtakkal azonos módszerrel tisztítjuk. A XX általános képletű NG-szubsztituált-N2-ariI- szulfonil-L-argininamid kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy III általános képletű N°-szubsztituált-N2-szubsztituált-L-arginint általában az NG-szubsztituens nitro- vagy acil-csoport, és az N2- -szubsztituens valamilyen amino-védőcsoport, például benziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy hasonló, és egy megfelelő IV általános képletű aminosavszármazékot kondenzálunk, majd egy V általános képletű NG-szubsztituáIt-N2-szubsztituált-L-argininamidnak szelektíve csak az N2-szubsztituensét távolítjuk el katalitikus hidrogénezés vagy acidolízis segítségével, és ezután az így nyert XIX általános képletű N°-szubsztituált-L-argininamidot egy VII általános képletű arilszulfonil-halogeniddel, előnyösen egy kloriddal kondenzáljuk egy bázis jelenlétében valamilyen oldószerben. A reakciókörülmények az előbb egy L-argininamid valamilyen arilszulfonil-halogeniddel végzett kondenzációjánál és az N°-szubsztituens valamilyen N°-szubsztituált-N2-ariIszulfonil-L-argininamidról történő eltávolításánál leírtakhoz hasonlók. (c) Egy N2-ariIszulfonil-L-arginil-halogenid kondenzációja egy aminosavszármazékkal. Az eljárást a [D] reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben R, Ar és X jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos. Az I általános képletű N2-arilszulfonil-L-argininamidot egy XXII általános képletű N2-arilszuIfonil-L-argi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
