175799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új az alfa-aminocsoporton arilszulfonilcsopttal htt L-argininamidok és sóik előállítására
11 175799 12 N2-(6,7-etilén-dioxi-2-naftilszuifonil)-L-arginil-N-(2--metoxi-etil)-glícin, l-[N2-(2-dibenzo-furanil)-L-arginil]-2-piperidinkarbonsav. A találmány szerinti vegyületek közül a következők a legelőnyösebbek nagy trombózisellenes aktivitásuk és alacsony toxicitási szintjük miatt : N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-butil-glicin, N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginiI-N-butil-glicin, N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin, N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-me-toxi-etil)-glicin-etil-észter, N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszuIfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin, N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginiI-N-(2-metoxi-etilj-glicin, N2-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin, N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-tetrahidrofurfuril-glicin, N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-tetrahidrofurfuril-glicin, N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfoml)-L-arginil-N-tetrahidrofurfuril-glicin, l-[N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2-piperidinkarbonsav, l-[N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-metil-2--piperidinkarbonsav, l-[N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-4-etil-2--piperidinkarbonsav. A fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói természetesen szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A szakterületen járatosak könnyen megállapíthatják, hogy az N2-arilszulfonil-L-argininamidoknak az a szénatomja, amelyhez a karboxilcsoport vagy ennek észtere kapcsolódik, aszimmetriás szénatom, és két optikailag aktív izomer, a D- és L-diasztereoizomerek, valamint a racemát, a DL-keverék létezik. Az ilyen, egy aszimmetriás szénatommal rendelkező vegyületek trombózisellenes aktivitására vonatkozó megállapítások szerint a találmány szerinti D-konfigurációjú vegyületek aktívabbak az L-konfigurációjúaknál, és ezek az előnyös vegyületek, bár a szóbanforgó vegyületek L- és DL-formái is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az előbb felsorolt vegyületek csak a találmány szerinti eljárásban előforduló szerkezetek változatosságát illusztrálják, és az előbbi felsorolás nem korlátozza a találmány oltalmi körét. A találmány szerinti vegyületek előállítására különböző módszerek alkalmazhatók az illető kiindulási anyagoktól és/vagy intermedierektől függően. Ezen vegyületek eredményes előállítása az alábbiakban vázolt néhány szintézismódszerrel lehetséges. (a) L-argininamid kondenzációja arilszulfonil-halogeniddel. Az eljárást az [A] reakcióvázlat szemlélteti — ahol a képletekben R és Ar az előbbiekben megadott jelentésűek ; X jelentése halogénatom; R" az a-aminocsoportot védő csoportot jelent, például bcnziioxi-karbonil- vagy terc-butiloxi-karbonil csoportot; R' és R" jelentése hidrogénatom vagy a guanidinocsoport védésére alkalmas védőcsoport, például nitro-, tozil-, tritil-, benziloxi-karbonil- vagy hasonló csoport; és az R' és R"-csoportok közül legalább az egyik a guanidino-csoport védésére alkalmas védőcsoport. Az I általános képletű N2-arilszulfonil-L-argininamidot egy VI általános képletű L-argininamidnak egy VII általános képletű arilszulfonil-halogenid — előnyösen egy klorid — lényegében ekvimoláris mennyiségével végzett kondenzációjával állítjuk elő. A kondenzációs reakciót általában egy alkalmas iners oldószerben végezzük bázisfelesleg, például valamilyen szerves bázis (trietil-amin, piridin) vagy valamilyen szervetlen bázis (nátrium-hidroxid, kálium-karbonát) oldata, jelenlétében 0 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, 10 perctől 15 óráig terjedő ideig. Az előnyös oldószerek a kondenzációhoz a következők ; benzol — dietil-éter, dietil-éter — víz és dioxán — víz elegy. Miután a reakció befejeződött, a keletkezett sót vízzel extraháljuk, és az oldószert a szokásos módszerekkel, például csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk. így kapjuk az I általános képletű N2- -arilszulfonil-L-argininamidot, amelyet alkalmas oldószerrel történő eldörzsöléssel vagy alkalmas oldószerből, például dietil-éter — tetrahidrofurán, dietil-éter — metanol vagy víz — metanol elegyből történő kristályosítással tisztítunk, vagy szilikagélen kromatografálunk. A kondenzációs reakcióhoz szükséges VI általános képletű L-argininamid kiindulási anyagok a II képletű L-arginin guanidino- és a-amino-csoportjának nitráiással, acetilezéssel, formilezéssel, ftaloilezéssel, trifluor-acetilezéssel, p-metoxi-benziloxi-karbonilezéssel, bertzoilezéssel, benziloxi-karbonilezéssel, terc-butoxi-karbonilezéssel vagy tritilezéssel történő védésével, majd a keletkezett III általános képletű N°-szubsztituált-N2- -szubsztituált-L-argininnek egy IV általános képletű megfelelő aminosavszármazékkal valamilyen szokásos módszerrel, például a savklorid-módszerrel, az azidos módszerrel, a vegyes anhidrides módszerrel, az aktív észteres módszerrel vagy a karbodiimid-módszerrel végzett kondenzálásával, és ezután a védőcsoportoknak az V általános képletű NG-szubsztituált-N2-szubsztituáIt-L-argininamidról szelektíve történő lehasításával állíthatók elő. A IV általános képletű aminosavszármazékok, amelyek a kiindulási anyagok az V általános képletű NG-szubsztituált-N2-szubsztituált-L-argininamidok előállításához, a VIII, IX, X, XI, XII és XIII általános képletekkel ábrázolhatok, ahol a képletekben Rj, R2, R3- R4, R5, Re, R7, R9, R10, R„, Z, n, m, r, q, i és j jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos. A VIII vagy IX általános képletű aminosavszármazékok egy halogénacetátnak, 3-halogén-propionátnak vagy 4-halogén-butirátnak egy megfelelő R,NH2 vagy R3NH2 általános képletű aminnal végzett kondenzációjával állíthatók elő. [Lásd J. Org. Chem., 25, 728—732 (I960)]. A kondenzációs reakciót általában oldószer nélkül vagy olyan oldószerben végzik, mint benzol vagy toluol, egy szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, 0 °C-tól 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten, 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
