175799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új az alfa-aminocsoporton arilszulfonilcsopttal htt L-argininamidok és sóik előállítására
25 175799 26 tál eluált frakciót szárazra pároljuk, és a maradékot etanolból dietil-éterrel kicsapva tisztítjuk, így 1,32 g (72%) N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicint kapunk amorf szilárd anyagként. Infravörös abszorpciós maximumok (KBr): 3380, 3180,1630 cm-1. A következő vegyületeket hasonló módon állítottuk elő: N2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-etoxi-etil)-glicin, N2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin, N2-(7-etil-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin, N2-(5-metoxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil-N-ciklohexil-glicin, N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(3-ciklohexil-propil)-glicin, 2-[N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav, 2-[N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-izoindolin-l-karbonsav, 2-[N2-(6,7-dimetil-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-izoindolin-l-karbonsav, 2-[N2-(2-naftilszulfonil)-L-arginil]-izoindoIin-l-karbonsav, 2-[N2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilszulfonil)-L-arginil]--l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav, 2-[N2-(5,6,7.8-tetrahidro-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-izoindolin-l-karbonsav, 2-[N2-(5-klór-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav, 1- [N2-(5-hidroxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-l,2,3,4- -tetrahidrokinolin-2-karbonsav, 2- [N2-(5-dimetil-amino-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-izoindolin-1 -karbonsav, 2-[N2-(l-naftilszulfonil)-L-arginil]-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav. 4. példa (a) L-Arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észter-hidroklorid. 4.0 g NG-nitro-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észter-hidroklorid 50 ml etanollal készült oldatához 0,5 g palládiumkormot adunk, és utána az elegyet hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 150 órát rázatjuk. Ezután az etanolos oldatból kiszűrjük a katalizátort, és bepárolva olajszerű terméket kapunk. Ezt etanolból dietil-éterrel kicsapva 3,0 g (81%) L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észter-hidrokloridot kapunk por formában. (b) N2-(4,6-dimetoxi-2-naftiiszulfonil)-L-arginil-N-(2- -metoxi-etil)-glicin-etil-észter. 2.00 g L-arginil-N-(2-metoxi-etiI)-glicin-etil-észter-hídroklorid és 1,95 g kálium-karbonát 20 ml vízzel és 10 ml dioxánnal készült oldatához élénk keverés közben cseppenként hozzáadjuk 30 perc alatt 0 °C-on 2,17 g 4,6-dimetoxi-2-naftalinszulfoml-klorid 30 ml dioxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet további 5 órát kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatból kiszűrjük az oldatlan anyagot, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A kloroformos oldathoz 150 ml dietil-étert adunk, és a kapott csapadékot dekantálással elkülönítjük, majd etanolból dietil-éterrel kicsapva tisztítjuk, így 2,31 g (72%) N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észtert kapunk. Analízishez a termék egyrészét flavianáttá alakítjuk. Olvadáspont: 225—227 °C. Infravörös abszorpciós maximumok (KBr): 3375, 3200,1742cm"1. (c) N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2- -metoxi-etil)-glicin. Az N2-(4,6-dimetoxi-2-naftiIszulfonil)-L-arginil-N-(2- -metoxi-etil)-glicint amorf porként kapjuk a 3. példa (e) pontjában leírthoz hasonló módszerrel. Infravörös abszorpciós maximumok (KBr): 3360, 3180,1610cm"1. 5. példa (a) N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-fenetil-glicin. NG-nitro-N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-fenetil-glicin-benzil-észtert állítunk elő a 3. példában leírt módszerrel; olvadáspontja: 133—135 °C. 3,00 g N°-nitro-N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-fenetil-glicin-benzil-észter 50 ml etanollal és 0,5 ml ecetsavval készült oldatához 0,5 g palládiumkormot adunk, és utána az elegyet hidrogénatmoszférában 100 órát rázatjuk szobahőmérsékleten. Ezután az etanolos oldatból kiszűrjük a katalizátort, és szárazra pároljuk. A maradékot néhányszor vízmentes dietil-éterrel mossuk, és 80 ml vizes Daiaion® SK 102 ioncserélő gyantán (200—300 mesh, H+-ciklus, gyártja a Mitsubishi Chemical Industries Limited) kromatografáljuk, vízzel mossuk, és 3%-os ammónium-hidroxid oldattal eluáljuk. A 3%-os ammónium-hidroxid oldattal eluált frakciót szárazra pároljuk, így 1,71 g (70%) N2- -(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-fenetil-glicint kapunk amorf szilárd anyagként. Infravörös abszorpciós maximumok (KBr): 3360, 3200,1590 cm"1. 6. példa (a) N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-argini!-N-(2- -metoxi-etil)-glicii-klorid-hidroklorid. 2.00 g N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfoniI)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicint 20 ml tionil-kloridban felszuszpendálva 2 órát kevertetünk szobahőfokon. Hideg vízmentes dietil-éter hozzáadására csápadék válik ki, amelyet kiszűrünk, és néhányszor vízmentes dietil-éterrel mosunk, így N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicil-klorid-hidrokloridot kapunk. (b) N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2- -metoxi-etil)-glicin-m-toliI-észter-hidroklorid. 2.00 g m-krezol és az előbb kapott N2-(6,7-dímetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicil-klorid-hidroklorid elegyét 50 percig 90 °C-on melegítjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
