175799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új az alfa-aminocsoporton arilszulfonilcsopttal htt L-argininamidok és sóik előállítására

23

175799

24

1- [N2-(5-nitro-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-indolin-2- -karbonsav,

2- [N2-(5 -ciano-1 -naftilszulfonil )-L-arginil]-izoindol in-1 - -karbonsav,

4-[N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-tio-morfolin-3-karbonsav,

4-[N2-(6,7-dimetil-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-morfolin-3-karbonsav,

4-[N2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-3--karboxi-tiomorfolin-l-oxid,

4-[N2-(7-metil-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-morfolin-3--karbonsav,

4-[N2-(7-klór-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-morfolin-3--karbonsav,

4-[N2-(7-hidroxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-morfolin-3--karbonsav,

4-{N2-(5-nitrO' 1 -naftilszulfonil)-L-arginil)-tiomorfolin-3- -karbonsav,

4-[N2-(5-ciano-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-tiomorfolin-3-karbonsav,

4-[N2-(5-metoxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-morfolin-3--karbonsav,

4-[N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-morfo-lin-3-karbonsav-etil-észter,

4-[N2-(5-etoxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-morfolin-3--karbonsav,

4-[N2-(5-dimetil-amino-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-tiomorfolin-3-karbonsav,

3-[N2-(l-naftilszulfonil)-L-arginil]-tiazolidin-4-karbonsav,

2-[N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginii]-l,2,3,4- -tctrahidroizokinolin-l-karbonsav,

2-[N2-(7-metoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-izoindolin-1-karbonsav,

2-[N2-(4,6-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil]-l, 2,3,4- -tetrahidroizokinolin-3-karbonsav,

2-[N2-(5-meto'xi-l-naftiIszulfonil)-L-arginil]-ízoindoIin-1-karbonsav,

2-[N2-(5-etoxi-l-naftilszulfonil)-L-arginil]-l,2,3,4-tetra--hidroizokinolin-3-karbonsav.

3. példa

(a) N°-nitro-N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észter.

28,3 g N°-nitro-N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginin 450 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 12,4 ml trietil-amint majd 12,4 ml klór-hangyasav-tercbutil-észtert adunk, miközben a hőmérsékletet —5 °C-on tartjuk. 15 perc múlva 14,2 g N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észtert adunk hozzá, és az elegyet 15 percig —5 °C-on kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk, és alaposan mossuk 200 ml vízzel, 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml 10%-os citromsav oldattal és 200 ml vízzel. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot feloldjuk 20 ml kloroformban, és az oldatot felvisszük egy 500 g szilikagéllel töltött, kloroformmal nedvesített, 80 x 6 cm-es oszlopra. A terméket először kloroformmal, majd 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluált frakciót

szárazra pároljuk, így 25,8 g (63%) NG-nitro-N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észtert kapunk szirup formájában.

Infravörös abszorpciós maximumok (KBr): 3300, 1740, 1690 cm“1.

(b) NG-nitro-L-arginiI-N-(2-metoxi-etiI)-gIicin-etil-észter-hidroklorid.

29,8 g NG-nitro-N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észter 50 ml etil-acetáttal készült oldatához keverés közben 0 °C-on 80 ml vízmentes etil-acetátot adunk, amely 10% hidrogén-kloridot tartalmaz. Az oldathoz 3 óra múlva 200 ml vízmentes dietil-étert adunk, viszkózus olajos termék válik le. Ezt kiszűrjük, és vízmentes dietil-éterrel mossuk, így amorf szilárd anyagként 24,1 g N°-nitro-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észter-hidrokloridot kapunk.

(c) NG-nitro-N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észter.

4.0 g NG-nitro-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észter-hidroklorid 20 ml víz és 20 ml dioxán elegyével készült oldatához keverés közben egymást követően

2,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 30 ml dioxánban oldott 3,5 g 6,7-dimetoxi-2-naftalinszulfonil-kloridot adunk 5 °C-on, és az elegyet további 3 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Utána az oldószert eldesztilláljuk, és a maradékot 40 ml kloroformban oldjuk, majd az oldatot 10 ml 1 n sósavoldattal és 20 ml vízzel mossuk.

A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 50 g kloroformmal nedvesített szilikagélen kromatografáljuk, kloroformmal mossuk, 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluált frakciót bepároljuk, így 5,3 g (87%) N°-nitro-N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszuIfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észtert kapunk amorf szilárd anyagként.

Infravörös abszorpciós maximumok (KBr): 3240, 1740,1630 cm-*.

(d) N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2- -metoxi-etil)-glicin-etil-észter.

3.00 g NG-nitro-N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észter 50 ml etanollal és 0,5 ml ecetsavval készült oldatához 0,5 g palládiumkormot adunk, és utána az elegyet hidrogénatmoszférában 100 órát rázatjuk szobahőmérsékleten. Utána az etanolos oldatból kiszűrjük a katalizátort, és az oldat bepárlása után olajszerű terméket kapunk. Ezt etanolból dietil-éterrel kicsapva 2,53 g (91%) N2-(6,7- -dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észtert kapunk.

Analízis céljából a termék egyrészét flavianáttá alakítottuk. Olvadáspont: 185 °C. Infravörös abszorpciós maximumok (KBr): 3375, 3200,1740 cm”1.

(e) N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2--metoxi-etil)-glicin.

2,5 g N2-(6,7-dimetoxi-2-naftilszulfonil)-L-arginil-N-(2-metoxi-etil)-glicin-etil-észter 5 ml etanollal készült oldatát és 7 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot szobahőmérsékleten 30 órát kevertetjük. Utána az oldatot 5 ml-re bepároljuk, és 80 ml vizes Daiaion® SK 102 ioncserélő gyantán (200—300 mesh, H+-ciklus, gyártja a Mitsubishi Chemical Industries Limited) kromatografáljuk, vízzel mossuk, és 3%-os ammónium-hidroxid oldattal eluáljuk. A 3%-os ammónium-hidroxid oldat5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12