175793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az SF-837-M1 antibiotikum 9,3,"4"-triacilésztereinek előállítására
9 175793 10 Az új vegyületek akut toxikusságát 5—5 egérből álló csoportokon vizsgáltuk, orális beadás útján. Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított új 9,3’,4"-trialkanoil-SF-837-M, vegyületek LD50-értéke 3200 mg/kg felett van, míg az ismert SF-837 vegyület (szabad bázis alakjában) 3200 mg/kg LD50-értéket mutat. Az új vegyületek tehát kevésbé toxikusak az ismert SF-837 vegyületnél. Emellett a találmány szerint előállított 9,3",4"-trialkanoil-SF-837-M, vegyületek gyakorlatilag mentesek a makrolid-típusú antibiotikumok legtöbbjének hátrányos keserű ízétől, így ezek a vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók a csecsemőknek orális beadásra szánt folyékony gyógyszerkészítményekben hatóanyagként. A találmány szerint előállítható 9,3",4"-triaIkanoil-SF-837-M, vegyületek fentebb említett mikrobiológiai és fiziológiai tulajdonságai alapján nyilvánvaló, hogy ezek az új vegyületek lényegesen előnyösebb tulajdonságokkal rendelkeznek antibakteriális hatóanyagként való alkalmazásuk szempontjából, mint az eredeti SF-837 vegyület. Az új 9,3",4"-trialkanoil-SF-837-M, vegyületek az orális alkalmazásra vagy injekció útján történő beadásra szolgáló szokásos gyógyszerkészítményekhez hasonló módon szerelhetők ki vizes oldatokban vagy szuszpenziókban; kívánt esetben azonban természetesen másfajta készítményekben, például tablettákban, kapszulákban, porokban és granulátumokban ugyancsak alkalmazhatók a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok, például keményítő, tejcukor, kalcium-karbonát vagy hasonlók kíséretében, ugyanúgy mint az ismert SF-837 vegyület. A találmány szerinti eljárással a (11) általános képletű 9,3",4"-trialkanoil-SF-837-Ml vegyületeket —e képletben R, és R4 acetil- vagy propionil-csoportot, R3 acetil-, propionil-, n-butiril-, izobutiril- vagy izovaleril-csoportot képvisel — oly módon állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű 9,2",3",4"-tetraalkanoil-SF-837-M1 vegyületet — ahol R], Rj és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. R2 pedig acetil- vagy propionilcsoportot képvisel — vagy valamely (IV) általános képletű 9,18,2',3",4"-pentaalkanoil-SF-837-M1 vegyületet — ahol Rj, R2, Rj és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy az említett (III) és (IV) általános képletű vegyületek valamely elegyét vizes alkanolos vagy vizes acetonos közegben részleges szelektív hidrolízisnek vetjük alá, amikoris termékként a kívánt (II) általános képletű 9,3',4"-trialkanoil-SF-837-M, vegyületet kapjuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja esetében a (IF) általános képletnek megfelelő 9,3",4"-trialkanoil-SF-837-M1 vegyületeket — ahol Rs acetil- vagy propionil-csoportot, R6 acetil-, propionil-, izobutiril- vagy izovaleril-csoportot, R7 acetil- vagy propionil-csoportot képvisel, ha azonban Rs helyén acetil-csoport áll, akkor R6 acetil- vagy propionil-csoportot, ha R5 és R7 helyén egyaránt acetil-csoport áll, akkor R6 propionil-csoportot, ha R5 helyén acetil- és R7 helyén propionilcsoport áll, akkor R6 acetil-, propionil-, izobutirilvagy izovaleril-csoportot, ha pedig R5 helyén propionil-csoport áll, akkor R6 acetil- vagy propionil-, R7 pedig propionil-csoportot képvisel — állítunk elő, oly módon, hogy valamely (MF) általános képletű 9,2',3",4"-tetraalkanoil-SF-837-M| vegyületet — ahol Rj, fig, R7 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R2 pedig acetil- vagy propionil-csoportot képvisel — vagy valamely (IV') általános képletű 9,18,2',3",4"-pentaalkanoil-SF-837-M| vegyületet — ahol R2, Rj, Rg és R7 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy a (III') és (IV') általános képletű vegyületek valamely elegyét valamely 1—4 szénatomos alkanol és víz elegyében vagy aceton és víz elegyében szelektív és részleges hidrolízis útján a megfelelő (IF) általános képletű 9,3",4"-trialkanoil-SF-837- -M! vegyületté alakítjuk át. A találmány értelmében a (III) vagy (III') általános képletű 9,2',3",4"-tetraalkanoil-SF-837-M1 illetőleg (IV) vagy (IV') általános képletű 9,18,2',3",4"-pentaalkanoil-SF-837-M, kiindulási vegyületek részleges szelektív hidrolízisét oly módon folytatjuk le, hogy preferenciáiisan az R2 2'-a!kanoi!-csoport és adott esetben a 18-helyzetű R3 vagy Rj csoport hasadjon le a kiindulási vegyület molekulájából; ezt a célt úgy érhetjük el, hogy a kiindulási (III) vagy (III') általános képletű 9,2',3'',4"-tetraalkanoil-SF-837-M, vegyületet illetőleg (IV) vagy (IV') általános képletű 9,18,2',3".4"-pentaaIkanoil-SF-837-M! vegyületet az említett vizes alkanolból, előnyösen vizes 1—4 szénatomos alkanolból, például vizes metanolból, vizes etanolból, vizes propanolból, vagy vizes butanolból illetőleg az ugyancsak említett vizes acetonból álló reakcióközegben oldjuk, majd a kapott oldatot a szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten tartjuk a reakció befejeződéséig. A hidrolízis szobahőmérsékleten tartott reakcióelegyben 2—4 nap alatt befejeződik, míg 60 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten történő melegítés esetén már 6—10 óra vagy ennél is rövidebb idő elegendő a szelektív parciális hidrolízis befejezésére. Ha (IV) vagy (IV') általános képletű 9,18,2',3",4"-pentaalkanoil-SF-837-Mi vegyületeket vetünk alá szelektív részleges hidrolízisnek, akkor oly módon járhatunk el, hogy a 9,18,2',3",4"-pentaalkanoil-SF-837-M, kiindulási vegyület vizes acetonos vagy vizes alkanolos oldatát először szobahőmérsékleten hagyjuk állni, hogy a 2'-helyzetű alkanoil-csoport szelektív eltávolítása végbe menjen, majd az így már részlegesen hidrolizált reakcióelegyet 60—100 °C hőmérsékleten melegítjük a 18-helyzetű alkanoil-csoport eltávolítása céljából; eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a kiindulási 9,18,2',3",4"pentaalkanoi!-SF-837-M| vegyület oldatát mindjárt kezdetben 60—100 °C hőmérsékleten melegítjük, előnyösen kis mennyiségű (például 1—10 súly%) gyenge bázis, például valamely alkálífém-hidrogén-karbonát, mint nátrium-hidrogén-karbonát, vagy valamely tercier amin, például trietil-amin, piridin, N-metil-piperazin, N-metil morfolin vagy hasonlók jelenlétében és így egyidejűleg távolítjuk el a 2'-és 18-helyzetű alkanoil-csoportokat. Ha kiindulási anyagként valamely (III) vagy (III') általános képletű 9,2',3",4',-tetraalkanoil-SF-837-M1 vegyület és valamely (IV) vagy (IV') általános képletű 9,18,2',3",4'-pentaalkanoil-SF-837-M, vegyület elegyét alkalmazzuk, akkor ezt célszerűen mindjárt 60—100 °C hőmérsékleten melegítjük az említett vizes alkanolok vagy vizes acetonos közegben, az említett gyenge bázis jelenlétében. Az eljárás során alkalmazott vizes alkanol vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
