175793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az SF-837-M1 antibiotikum 9,3,"4"-triacilésztereinek előállítására
11 175793 12 vizes aceton előnyösen 10—30 térfogat/,, vizet tartalmazhat. A reakciótermékként kapott (11) illetőleg (11') általános képletű vegyület elkülönítése előnyösen oly módon történik, hogy a reakcióelegyet valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például benzollal vagy etil-acetáttal extraháljuk, az elkülönített szerves oldószeres kivonatot vízzel mossuk, majd a szerves oldószert elpárologtatjuk és így bepárlási maradékként kapjuk a kívánt (II) illetőleg (II') általános képletű terméket. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként alkalmazott (Hl) vagy (III') általános képletű 9,2',3",4'-tetraalkanoiI-SF-837-M, és (IV) vagy (IV') általános képletű 9,18,2',3',4”-pentaalkanoil-SF-837-M1 vegyületek maguk is új, az irodalomban eddig le nem irt termékek. Ezeket általában oly módon állíthatjuk elő, hogy az ismert SF-837 vegyületet — Journal of Antibiotics, 24, 460 (1971) — vagy az ugyancsak ismert 9,2'-diacetil-SF-837, 9-propionil-SF-837, 9,2'-dipropionil-SF-837 vagy 9,2',4"-triacetil-SF-837-Mj vegyületek — Journal of Antibiotics, 24, 457, 473 illetőleg 534 (1971) — valamelyikét a kívánt terméknek megfelelő alkánsavanhidriddel acilezzük; ez az acilezési reakció célszerűen valamely szerves oldószerben, 50—120 °C hőmérsékleten, valamely amin-tipusú szerves bázis, például piridin, kinolin, a-pikolin, dietii-anilin, N-etil-morfolin vagy trietil-amin jelenlétében folytatható le. Azt tapasztaltuk, hogy az SF-837 vegyület 9- és 2'-helyzetű hidroxil-csoportjai, úgyszintén az SF-837-M, vegyület 9-, 2'- és 4"-helyzetű hidroxil-csoportjai sokkal reakcióképesebbek az alkánsavanhidridekkel, például ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidriddel való aciiezés szempontjából, mint az SF-837 illetőleg SF-837-M! vegyület 3'-helyzetű hidroxil-csoportja; ha az SF-837 vegyületet valamely alkánsavanhidriddel, például ecetsavanhidriddel, például 50—120 °C hőmérsékleten, valamely szerves bázis, például piridin jelenlétében, vízmentes közegben acilezzük, akkor a 2'- és 9- helyzetű hidroxil-csoportok könnyen acileződnek, a 4'-helyzetű propionil-csoport pedig a 3 "-helyzetű hidroxil-csoportra helyeződik át és ezt 3 "-propioniloxi-csoporttá alakítja, miközben a 4'-helyzetbe az acilező alkánsavanhidrid acilcsoportja lép be. Hasonlóképpen, ha a 9,2'-diacetil- vagy 9,2'-dipropionil-SF-837 vegyületet vagy a 9,2',4"-triacetil-SF-837-M] vegyületet acilezzük az előbbiekben leírt módon valamely alkánsavanhidriddel, akkor a vegyület 4'-helyzetű propionililletőleg acetil-csoportja a 3'-hidroxil-csoportra helyeződik át és egyidejűleg az acilező alkánsavanhidrid acilcsoportja a 4"-helyzetbe lép be. A fentiek értelmében tehát a (III) általános képletű 9,2',3",4"-tetraalkanoil-SF-837-Ml kiindulási vegyületek előállítása általában úgy történhet, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2 és Rj hidrogénatomot, acetil- vagy propionil-csoportot képvisel — tehát az SF-837, 9,2',4"-triacetil-SF-837-M1, 9,2'-diacetil-SF-837, 9-propionil-SF-837 és 9,2'-dipropioniI-SF-837 vegyületek valamelyikét valamely (VI) általános képletű alkánsavanhidriddel — ahol R3 acetil-, propionil-, n-butiril-, izobutiril- vagy izovaleril-csoportot képvisel — acilezzük 50—120 °C hőmérsékleten, valamely fentebb említett típusú szerves bázis jelenlétében. Kívánt esetben az acilezési reakcióhoz reakcióközegként valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószert is alkalmazhatunk. Ha a kiindulási (V) általános képletű vegyület Rj és R2 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmaz, akkor az acilezésre szolgáló (VI) általános képletű alkánsavanhidridként ecetsavanhidridet vagy propionsavanhidridet kell alkalmazni. A (IV) általános képletű 9.18.2'.3",4"-pentaalkanoil-SF-837-M, kiindulási anyagok előállítása hasonló módon történik ; valamely (V) általános képletű vegyületet, tehát az SF-837, SF-837-M,, 9,2',4"-triacetil-SF-837-M1j 9,2',-diacetil-SF-837. 9-propionil-SF-837 és 9,2'-dipropionil-SF-837 vegyületek valamelyikét 50—120 °C hőmérsékleten huzamosabb ideig, vagy pedig 100—120 °C hőmérsékleten acilezzük valamely (VI) általános képletű alkánsavanhidriddel, az említett típusú szerves bázis jelenlétében. így például a 9,2',4"-triacetil-3"-propionil-SF-837-M, és a 9,18,2',4"-tetraacetil-3"-propioniI-SF-837-M, vegyület oly módon állítható elő, hogy az SF-837 vegyületet 50—120 °C hőmérsékleten, valamely szerves bázis, például piridin, kinolin, a-pikolin, dietil-anilin, N-etil-morfolin vagy trietil-amin jelenlétében ecetsavanhidriddel acilezzük. A 9,2',3’-triacetil-SF-837 (illetőleg más néven 9,2',3"-triacetil-4"-propionil-SF-837-M,) és a 9,18,2',3"-tetraacetil-SF-837 (illetőleg más néven 9,18,2',3"-tetraacetil-4'-propionil-SF-837-Mi) vegyület előállítása oly módon történhet, hogy a 9,2',4'-triacetil-SF-837-Mj vegyületet 50—120 °C hőmérsékleten, valamely szerves bázis, például a fent említett amintipusú szerves bázisok valamelyike jelenlétében propionsavanhidriddel acilezzük. A (III) általános képletű 9,2',3",4"-tetraalkanoil-SF-837-M, vegyületek előállítása esetén, ha Rj, Rj és Rj helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek, tehát SF-837-M, vegyületet alkalmazunk acilezendő kiindulási anyagként, akkor a (VI) általános képletű acilezőszerrel történő reagáltatás során általában olyan (111) általános képletű 9,2',3',4"-tetraalkanoil-SF-837-M] vegyületet kapunk termékként, amelyben a 9-, 2'-, 3'- és 4"-helyzetben álló négy alkanoilcsoport egymással azonos; mind a négy helyzetben az alkalmazott acilezőszernek megfelelő alkanoil-csoport fog állni. Ha SF-837 vegyületet alkalmazunk a (VI) általános képletű acilezőszerrel acilezendő kiindulási vegyületként, akkor (VI) általános képletű acilezőszerként célszerűen ecetsavanhidridet vagy propionsavanhidridet kell alkalmazni és így olyan (III) általános képletű 9,2',3",4'-tetraalkanoil-SF-837- -M, vegyületet kapunk, amelyben az eredetileg a 4'helyzetben állott propionil-csoport a 3'-helyzetbe helyeződött át, a 9-, 2'- és 3 "-helyzetben egymással azonos acilcsoportok, mégpedig az alkalmazott (VI) általános képletű acilezőszertől függően acetil- vagy propionilcsoportok fognak állni. Ha 9,2'-diacetil-SF-837 vagy 9,2'-dipropionil-SF-837 vegyületet alkalmazunk a (VI) általános képletű vegyülettel acilezendő kiindulási anyagként, akkor (VI) általános képletű acilezőszerként célszerűen az R3 helyén acetil-, propionil-, n-butiril-, izobutiril- vagy izovaleril-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk és termékként olyan (III) általános képletű 9,2',3",4"-tetraalkanoil-SF-837-M| vegyületet kapunk, amelyben a 4"-helyzetben volt propionil-csoport helyeződött át a 3 "-helyzetbe, míg a 9- és 2'-helyzetben egyaránt acetil- vagy propionilcsoport áll, a 4"-helyzetben pedig az alkalmazott acilezőszemek megfelelő alkanoil-csoportot kapunk. Ha kiindulási vegyületként 9,2',3'-triacetil-SF-837-Mj vegyületet alkalmazunk, akkor célszerűen olyan (VI) általá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
