175776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metilamin-származékok előállítására
9 175776 10 a Parkinson-kór elleni gyógyszerektől megkövetelt farmakológiai tulajdonságokkal. Az említett di- és triszubsztituált, de a nitrogénatomon nem helyettesített vegyületeknek azonban különböző mértékű gátló hatása van a monoamin-oxidáz enzimre. Klinikai felhasználása során ez a gátló hatás olyan hátrányos mellékhatásokban nyilvánul meg, mint a fokozott szívműködés (tachycardia), roham formájában, azaz hirtelen jelentkező alacsony vérnyomás és nagy vérnyomás. Rendkívül meglepő módon azonban azt találtuk, hogy ugyanazon koncentrációkban a találmány szerinti vegyületek jóval kisebb mértékű gátló hatást fejtenek ki a monoamin-oxidázra, mint az említett di- és triszubsztituált származékok, sőt, bizonyos esetekben ez a gátló hatás egyáltalán nem észlelhető. Ez a teljesen váratlan előny természetesen a találmány szerinti vegyületeket jóval kedvezőbbé teszi az említett di- és triszubsztituált, de a nitrogénatomon nem helyettesített metilamin-származékoknál. A találmány szerinti vegyületek kedvezőbbek az Amantadine fantázianéven ismert 1-amino-adamantánnál is, amely vegyület a Parkinson-kór kezelésére eddig legszélesebb körben elterjedt anyag. Bár a találmány szerinti vegyületek farmakológiai spektruma rendkívül hasonló az 1-amino-adamantánéhoz, a találmány szerinti vegyületekkel végzett farmakológiai vizsgálatok az 1-amino-adamantánhoz képest jelentős különbségeket is kimutattak. így például adott aktivitás esetén ha összehasonlítjuk a találmány szerinti vegyületek és az 1-amino-adamantán dózisát, akkor megfigyelhető, hogy az adott hatásos dózis mindig arányosan távolabb van a toxikus dózistól a találmány szerinti vegyületek esetében, mint az 1-amino-adamantán esetében. Más szavakkal, a találmány szerinti vegyületek által nyújtott biztonsági határ kedvezőbb az 1- -amino-adamantánénál. A Parkinson-kór gyógyítására alkalmas új hatóanyag előállításával kapcsolatos kutatások elsőrendű fontosságúak, figyelembe véve azt a tényt, hogy e kór kezelése hosszú időt vesz igénybe és a különböző gyógyszerek váltakozó adagolása így szükségszerű. Ebből a szempontból is nézve a találmány szerinti vegyületek a Parkinson-kór elleni vegyületek egy értékes új csoportját fogják jelenteni, hiszen az előzőekben ismertetett okokból tulajdonképpen nincs ideális gyógyszer e kórral szemben. A Parkinson-kór kezelésére az alábbi találmány szerinti vegyületek bizonyultak a leginkább kedvező hatásúnak: N-metil-l,l-di-n-propil-n-butilamin, N ,N-dimetil-1,1 -di-n-propil-n-butilamin, és N ,N-trimetilén-1,1 -di-n-propil-n-butilamin, ahol ezeket a vegyületeket használhatjuk szabad bázisként vagy pedig gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, például a megfelelő hidroklorid vagy fumarát formájában. A találmány szerinti vegyületek esetében észlelhető centrális dopaminergikus aktivitást az alábbiakban néhány találmány szerinti vegyülettel és 1-amino-adamantánnal végzett összehasonlító kísérletek bemutatásával illusztráljuk. A kísérleti vegyületeket előnyösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikként hasznosítjuk. Az alábbi találmány szerinti vegyületeket használjuk : N-metil-l,l-di-n-propil-n-butilamin (1. vegyület) N,N-dimetil-l,l-di-n-propil-n-butilamin (2. vegyület) N,N-trimetilén-l,l-di-n-propiI-n-butilamin (3. vegyület) N-metil-l-n-propil-l-izopropil-n-butilamin (4. vegyület) N-metil-l-n-propil-l-izobutil-n-butilamin (5. vegyület) N-metil-l-n-propil-l-allil-n-butilamin (6. vegyület) N-etil-l,l-di-n-propil-n-butilamin (7. vegyület) N-izopropil-l,l-di-n-propil-n-butilamin (8. vegyület) N-allil-1,1 -di-n-propil-n-butilamin (9. vegyület) N-propargil-l,l-di-n-propil-n-butilamin (10. vegyület) N,N-dimetil-l-n-propil-l-izobutil-n-butilamin (11. vegyület) N-metil-N-etil-l,l-di-n-propil-n-butilamin (12. vegyület) N,N-dipropargil-l,l-di-n-propil-n-butilamin (13. vegyület) N,N-etilén-l,l-di-n-propil-n-butilamin (14. vegyület) N-metiIén-l,l-di-n-propiI-n-butiIamin (15. vegyület) N-etilidén-l,l-di-n-propil-n-butilamin (16. vegyület) N-(2-hidroxi-etil)-l,l-di-n-propil-n-butilamin (17. vegyület) N,N-bisz-(2-hidroxi-etil)-l,l-di-n-propil-n-butilamin (18. vegyület) N-(3-hidroxi-n-propil)-l,l-di-n-propil-n-butilamin (19. vegyület) N,N-(3-oxa-pentametilén)-l,l-di-n-propil-n-butilamin (20. vegyül et) I. Rezerpin által és neuroleptikum által kiváltott katatónia gátlásának (a dopaminergikus hatásnak) vizsgálata 1. A rezerpin által kiváltott katatónia gátlása Ezt a farmakológiai vizsgálatot a 173 890 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon végezzük. A találmány szerinti vegyületekkel, valamint az 1-amino-adamantánnal kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaljuk össze. Az eredményeket az említett szabadalmi leírásban ismertetett értékelési rendszer által használt értékekben, vagyis 0 és 4 közötti értékekben fejezzük ki. I. táblázat Kísérleti vegyület sorszáma Dózis mg/kg-ba n Rezerpin által kiváltott katatónia gátlása í. 6 4 2. 6 4 3. 6 4 4. 6 4 5. 6,5 3 6. 5 2 7. 6 2 8. 6,5 2 9. 6 2 10. 6 1 11. 6,5 3 12. 6,5 2 13. 15 2 14. 6 2 15. 5,5 4 16. 6 4 17. 13 3 18. 15 1 19. 14 2 20. 8 1 1-amino-adamantán 100 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
