175776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metilamin-származékok előállítására
7 175776 8 — ahol R,, R2 és R3 jelentése a fenti — úgy is előállíthatok, hogy nyomás alatt valamely VI általános képletű metilamin-származékot egy mólekvivalensnyi mennyiségére vonatkoztatva két mólekvivalens valamely XI általános képletű alkilén-oxidvegyülettel — ahol R16 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — reagáltatunk valamilyen erős sav, például sósav jelenlétében egy közömbös oldószerben, például metanolban, és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet megfelelő szervetlen vagy szerves savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. A reagáltatást a reaktánsok keverékének hevítésével, például 40 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 °C-on közel 3 atm (3 bar) nyomáson hajtjuk végre. Az R4 és R5 helyén —CH2—CH2—O—CH2—CH2— képletű csoportot hordozó I általános képletű vegyületek — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — a fenti módszerektől eltérő módon is előállíthatok. így például ezek az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely VI általános képletű vegyületet vagy valamelyik savaddíciós sóját, például hidrokloridját di-(2-klór-etil)-oxiddal hevítjük egy bázikus vegyület, például nátrium-karbonát jelenlétében, és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet megfelelő szervetlen vagy szerves savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. Továbbá az R4 és R5 helyén —CH2—CH2—O— —CH2—CH2— képletű csoportot hordozó I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy vízmentes éterben, például dietiléterben valamely XII általános képletű morfolin-származékot — ahol R17 és R,g 1—7 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelentenek, és jelentésük eltérő vagy azonos lehet — valamely XIII általános képletű magnéziumtartalmú vegyülettel — ahol R2 jelentése az itt megadott — reagáltatunk, majd a kapott komplex vegyületet hidrolizáljuk, és kívánt esetben egy így kapott I általános képletű vegyületet egy szervetlen vagy szerves savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. Az R7 helyén hidrogénatomot hordozó II általános képletű vegyületek nem más vegyületek mint a VI általános képletű vegyületek. Ezeket a vegyületeket, illetve előállításukat a 173 890 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertettük. A többi II általános képletű vegyület, vagyis az R7 helyén legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot hordozó II általános képletű vegyületek valójában nem mások mint I általános képletű vegyületek, amelyek előállítására a fentiekben számos eljárást ismertettünk. A IV általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy alkalmas közegben, például etanolban egy bázikus vegyület, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében valamely II általános képletű vegyületet valamely, alkalmas mennyiségben vett XIV általános képletű halogenidvegyülettel — ahol n és R9 jelentése a IV általános képletnél megadott, míg Hal klór-, brómvagy jódatomot jelent — hevítünk. Továbbá az RI0 helyén hidrogénatomot hordozó és 1 n-értékű IV általános képletű vegyületek — ahol R9 jelentése a korábban megadott — úgy is előállíthatok, hogy valamely VI általános képletű vegyületet egy CH2=CH—C02R9 általános képletű akrilsavészterrel — ahol R9 jelentése a korábban megadott — hevítünk egy közömbös oldószerben, például metanolban. Az V és a X általános képletű vegyületek tulajdonképpen I általános képletű vegyületek, tehát az utóbbiak előállítására a fentiekben ismertetett módszerekkel állíthatók elő, míg a VIII általános képletű vegyületek is ismertek, éspedig előállítási módszerükkel együtt a 173 890 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertettük őket. Az A helyén —N=CH—R14 csoportot hordozó IX általános képletű vegyületek tulajdonképpen I általános képletű vegyületek, így az utóbbiak előállítására a fentiekben ismertetett módszerekkel állíthatók elő, míg az A helyén —NH—CO—RI4 általános képletű csoportot hordozó IX általános képletű vegyületek valamely VI általános képletű metilamin-származék és valamely XV általános képletű vegyület —ahol R14 jelentése a IX általános képletnél megadott, míg R19 jelentése brómvagy klóratom vagy —O—CO—Rl4 általános képletű csoport, az utóbbiban R14 jelentése a fenti — egy savmegkötőszer, például piridin vagy 2,6-dimetil-piridin és adott esetben egy oldószer, például benzol jelenlétében végzett reagáltatás útján állíthatók elő. A XII általános képletű nitrilvegyületek úgy állíthatók elő, hogy kálium-cianidot morfolin-hidroklorid és valamely XVI általános képletű keton — ahol R17 és R18 jelentése a XII általános képletnél megadott — keverékével reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például metanolban. Miként említettük, a találmány szerinti I általános képletű metilamin-származékok értékes gyógyászati hatásúak, és így felhasználhatók az ember- és az állatgyógyászatban. Közelebbről azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik centrális noradrenergikus és centrális dopaminergikus hatásúak. Ezek az utóbbi tulajdonságok abban mutatkoznak meg, hogy a vegyületek gátolják a rezerpinnel és neuroleptikumokkal kiváltott katatóniát és katalepsziát (merevséget). ' Továbbá a neuroleptikumok által kiváltott katatóniát és katalepsziát teljesen megszüntető, illetve elnyomó dózisokban a találmány szerinti vegyületek megfigyeléseink szerint patkányokon nem befolyásolják a neuroleptikumok anti-amfetamin hatását és kutyákon a neuroleptikumok anti-apomorfin hatását. Továbbá a találmány szerinti vegyületek egyetlen koncentrációban sem váltanak ki kutyákon emetikus (hánytató) hatást és kolinolitikus hatásuk sincs. Ezek a gyógyászati tulajdonságok együttesen alkalmassá teszik a találmány szerinti vegyületeket a Parkinson-kór, valamint a neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális rendellenességek kezelésére. A metilamin-részben háromszorosan, de a nitrogénatomon nem helyettesített vegyületekről ismeretes, hogy centrális noradrenergikus és centrális dopaminergikus hatásúak, és így felhasználhatók a Parkinson-kór, valamint a neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális rendellenességek kezelésére. Ilyen vegyületeket ismertetünk a 173 890 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban. Az is ismeretes, hogy a metilamin-részben diszubsztituált, de a nitrogénatomon nem helyettesített vegyületek, például az 1-n-propil-n-butilamin szintén rendelkeznek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
