175751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-származékok előállítására
7 175751 8 nek jelenlétében. Bázisként például kálium-hidroxidot alkalmazunk és a reakciót vizes vagy alkoholos közegben folytatjuk le; így reakciótermékként a (Xlll) általános képletnek megfelelő tioésztereket —ahol R1, R2, R5, R6, R7, R8 és n jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel — kapunk, amelyeket azután gyengén alkalikus közegben hidrolizálhatunk a (IV) általános képletü vegyületekké. A (IV) általános képletü vegyületek előállításának egy másik lehetséges módja szerint a (II) általános képletü vegyületeket valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban valamely alkálifém-hidrogén-szulfiddal, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten. Ezek a (IV) általános képletü vegyületek előállítására alkalmas eljárások az irodalomból is ismeretesek. A találmány szerinti eljárás c) változatában oxidálószerként előnyösen aktív mangán(IV)-oxidot alkalmazunk. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, tetraklór-etán és hasonlók alkalmazhatók;.a reakciót 0 °C és 40 °C közötti, előnyösen 20—30 °C hőmérsékleten folytatjuk le; a reakcióidő 10—60 óra lehet. A találmány szerinti eljárás e változatának (VII) általános képletü kiindulási vegyületeit például oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletnek megfelelő, Z helyén előnyösen klór- vagy brómatomot tartalmazó halogén-ketonokat például az Arzneimittel-Forschung 22, 2095 (1972) közleményben leírt módon, valamely erre alkalmas redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel kezeljük, 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, amikoris reakciótermékként a (XIV) általános képletnek megfelelő vegyületeket — ahol R1, R2, R5, R6, R7 és n jelentése a fentivel egyező, Z pedig halogénatomot képvisel — kapjuk. Ezeket a (XIV) általános képletü vegyületeket a (III) általános képletnek megfelelő tiokarbamidszármazékokkal való reagáltatás útján alakíthatjuk át a kívánt (VII) általános képletü izotiuróniumsókká. E reakciók lényegében ugyanolyan körülmények között folytathatók le, mint amilyeneket fentebb az a) eljárás-változat ismertetése során megadtunk. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü vegyületek valamely inert, e célra alkalmas oldószerből, például acetonból, metil-etil-ketonból, acetonitrilből vagy nitro-metánból átkristályosíthatók. Különösen előnyös tisztítási mód azonban e vegyületeknek valamely oldószerből történő átcsapása; erre a célra oldószerként például dimetil-formaniid-dimetil-acetamid, nitro-metán, acetonitril, elsősorban pedig metanol vagy etanol alkalmazható. A fenti módon előállított (I) általános képletü vegyületek kívánt esetben valamely H—X általános képletü savval — ahol X valamely szervetlen vagy szerves sav anionját képviseli — való reagáltatás útján a megfelelő sókká alakíthatók át. E reakció lefolytatása céljából az (I) általános képletü vegyületeket 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten adhatjuk a megfelelő savhoz; amennyiben az alkalmazandó sav folyékony halmazállapotú vagy olvadáspontja nem haladja meg lényegesén a 40 °C-t. Előnyösebben azonban valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például vízben vagy valamely szerves oldószerben, mint dioxánban, tetrahidrofuránban, valamely az alkil-részben 1—4 szénatomos ecetsav-alkilészterben, dietil-éterben, acetonitrilben, nitro-metánban, acetonban, metil-etil-ketonban, valamely 1—4 szénatomos alkoholban folytatjuk le a sóképzési reakciót; különösen alkalmas oldószerek erre a célra az említett 1—4 szénatomos alkoholok. A sóképzési reakció során 1 mól (I) általános képletü vegyületre célszerűen 1—-1,5 mól H—X általános képletü savat alkalmazunk, dolgozhatunk azonban ennél nagyobb mennyiségi arányban vett savval is. A sóképzési reakciót célszerűen 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10— 25 °C-on folytatjuk le. A sóképzési reakció mérsékelten exotherm. Ha a sóképzési reakciót vizes oldatban folytatjuk le, akkor a H—X általános képletnek megfelelő sav hozzáadása után az (I) általános képletü vegyület rendszerint azonnal oldódik és a képződött savaddíciós só vízben rendszerint oldódik, vagyis általában nem válik ki a reakcióelegyből. így a kapott savaddíciós só elkülönítése célszerűen oly módon történik, hogy a reakcióelegyből a vizet kíméletes körülmények között, előnyösen liofilizálással eltávolítjuk. Ha a sóképzési reakciót valamely szerves oldószerben folytatjuk le, akkor a H—X általános képletnek megfelelő sav hozzáadása után a savaddíciós só rendszerint kiválik a reakcióelegyből. Ha azonban ez nem történik meg, akkor a képződött savaddíciós sót, adott esetben a reakcióelegy részleges bepárlása után, valamely erre alkalmas lecsapószer hozzáadása útján választhatjuk le a szerves oldószeres közegből. Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sói még igen nagyfokú tisztítás esetén is olykor viszkózus olaj vagy amorf üvegszerű termék alakjában válnak ki. Ezeket az amorf termékeket valamely szerves oldószerrel 40—80 °C hőmérsékleten történő kezelés útján hozhatjuk kristályos alakba. Erre a célra oldószerként különösen az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó ecetsav-alkilészterek, továbbá kis szénatomszámú dialkil-ketonok, mint aceton vagy metil-etil-keton, kis szénatomszámú dialkil-éterek, acetonitril, nitro-metán, esetleg rövidszénláncú alkoholok alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóiból valamely bázissal történő deprotonálás útján juthatunk a megfelelő szabad (I) általános képletü vegyülethez. Bázisként erre a célra például szervetlen hidroxidok, mint lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy bárium-hidroxid, karbonátok vagy hidrogén-karbonátok, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, ammónia vagy aminok, mint trietil-amin, diciklohexil-amin, piperidin vagy metil-diciklohexil-amin jönnek tekintetbe. Vizes közegben való dolgozás esetén a szabad bázisos (I) általános képletü vegyületek gyakran nehezen oldódó termékként kiválnak a vizes reakcióközegből és szűréssel vagy valamely szerves oldószerrel történő extrakcióval különíthetők el. Szerves oldószerként erre a célra előnyösen etil-acetát alkalmazható. Ha a reakciót szerves oldószeres közegben folytatjuk le„akkor e célra szerves oldószerként különösen az 1—4 szénatomos alkoholok, előnyösen a metanol vagy etanol, továbbá az etil-acetát, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dietilénglikol-dimetiléter, dimetil-formamid és hasonlók alkalmazhatók. A reakciót — 35 °C és +60 °C között, előnyösen 0 °C és 25 °G között folytatjuk le. Ha valamely vízzel elegyedő szerves oldószert alkalmazunk reakcióközegként, akkor — adott esetben a reakcióelegy betöményitése után — a képződött (I) általános képletü bázist viz hozzáadása útján,választhatjuk le a reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
