175751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-származékok előállítására
3 175751 4 Az (1) általános képletű vegyületek az (la) általános képletnek — ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, — megfelelő tautomer alakban is létezhetnek ; emellett ezek az (1) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges geometriai izomer szerkezetben is előfordulhatnak. Az (1) általános képlet és a további általános képletek meghatározásában szereplő R1, R3, R4, R5, R6, R7 szubsztituensek szénhidrogéncsoportjai egyenes vagy elágazó szénláncüak lehetnek. A nyíltláncú (la) tautomer alakon kívül az (I) általános képletű ciklusos vegyületek R3 és R4 különböző jelentése esetén egyensúlyban állnak az (Ib) általános képletű — ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — helyzeti izomer alakokkal. Az R3 illetőleg R4 szubsztituensek különböző térkitöltésétől függ az, hogy az (I) és (Ib) ciklusos izomerek, illetőleg savaddíciós sóik közül melyik van jelen nagyobb mennyiségben, minthogy a térbelileg kisebb szubsztituens inkább a tiazolidin-gyűrűrendszer 3-helyzetében helyezkedik el. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek esetében az alábbiakban általában mindenkor csak a lehetséges izomer, illetőleg tautomer alakok egyikét adjuk meg. A találmány szerinti eljárás a) változatát célszerűen oly módon vitelezzük ki, hogy a (II) általános képletű vegyületeket 1: 1—1: 1,5 mólarányban reagáltatjuk a (III) általános képletű tiokarbamid-származékokkal. A reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például valamely poláris szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, nitro-metánban, dietilénglikol-dimetiléterben és hasonlókban folytatjuk le. Különösen előnyös reakcióközegnek bizonyultak az ecetsav rövidszénláncú alkilészterei, mint a metil-acetát és etil-acetát, továbbá az 1—4 szénatomos alkoholok, különösen a metanol, etanol és izopropanol, valamint a rövidszénláncú dialkil-ketonok, mint az aceton vagy metil-etil-keton. Az említett oldószerek elegyeiben is dolgozhatunk, továbbá az említett oldószerek másfajta, önmagukban e célra kevésbé alkalmas oldószerekkel képezett elegyeivel, például metanol és benzol, etanol és toluol, metanol és dietil-éter, etanol és tetraklór-metán, aceton és kloroform elegyében, amikoris célszerűen a poláris oldószert alkalmazzuk feleslegben. A reakcióban résztvevő vegyületeket az alkalmazott oldószerben szuszpendált vagy oldott alakban alkalmazzuk. Elvileg oldószer nélkül is reagáltathatjuk egymással a reakciópartnereket, különösen olyan esetekben, amikor az alkalmazott tiokarbamid-származék a lehetőséghez képest alacsony olvadáspontú. A reakció mérsékelten exotherm lefolyású és 0—100 °C; előnyösen 10—50 °C hőmérsékleten folytatható le. Különösen előnyösnek bizonyult erre a célra 20 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartomány. A reakció ideje messzemenően függ az alkalmazott reakcióhőmérséklettől, általában 2 perctől (magasabb reakcióhőmérséklet esetén) 60 óráig (alacsony hőmérsékleten) terjedhet. Az előnyös hőmérséklet-tartományban a reakcióidő általában 5 perc és 40 óra között van. ■ A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóik alakjában többnyire nehezen oldódnak és kiválnak a reakcióelegyből; adott esetben célszerű még utólag valamely erre alkalmas lecsapószert adni a reakcióelegyhez. Ilyen lecsapószerként például szénhidrogének, mint benzol, toluol, ciklohexán, petroléter, ligroin, tetraklór-metán, különösen pedig az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó ecetsav-alkilészterek, mint etil-acetát vagy n-butil-acetát, továbbá 4—8 szénatomos dialkil-éterek, mint dietiléter, diizopropil-éter vagy di-n-butil-éter alkalmasak. Ha a reakció befejeztével a kapott reakciótermék oldatban marad, akkor azt célszerűen só alakjában választjuk le, adott esetben a reakcióelegy betöményítése után, valamely fentebb említett lecsapószer hozzáadásával; előnyösen oly módon járhatunk el, hogy az oldat alakjában kapott reakcióelegyet beleszűrjük az említett lecsapószerek valamelyikébe, keverés közben. Minthogy a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű tiokarbamid-származékokkal való reakciója gyakorlatilag kvantitatíve megy végbe, a kapott nyers reakciótermékek rendszerint már közvetlenül analitikai tisztaságban különíthetők el. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamely erre alkalmas, a vegyülettel szemben közömbös oldószerből, például acetonból, metil-etil-ketonból, acetonitrilből vagy nitro-metánból átkristályosíthatjuk. Különösen előnyösen alkalmazhatjuk tisztítás céljából a valamely alkalmas oldószerből történő átcsapást, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, nitro-metán, acetonitril, elsősorban pedig metanol vagy etanol alkalmazásával. A találmány szerinti eljárás (III) általános képletű kiindulási vegyületei legnagyobbrészt már le voltak írva az irodalomban. Az eddig ismeretlen ilyen vegyületeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, a megfelelő aminok izotiocianátokkal, szén-diszulfiddal, vagy tiofoszgénnel történő reagáltatása útján, vö.: Houben- Weyl, „Methoden der organischen Chemie”, 9. köt. 884. old. 4. kiadás, 1955. Az új (III) általános képletű tiokarbamid-származékok korrigálatlan olvadáspontját az alábbi táblázatban adjuk meg: (III) általános képletű tiokarbamidok Rs R* op. ch3— ciklopropil-108 °C ciklopropilciklopropil-144 °C ch2=ch—ch2— ciklopropil-106 °C A (II) általános képletű vegyületekben a Z aktivált észter-maradékként például a következők jöhetnek tekintetbe: Cl-, Br-, J-, —O—CO—C6H4—N02, CH3— —so2—O—, C2H5—so2—O—, c6h5—so2—O—, ch3—c6h4—so2—o—. Az ilyen (II) általános képletű származékok előállítása különféle módszerekkel történhet, például: 1. valamely (VIII) általános képletű diazo-ketont — ahol R1, R2, R6, R7 és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely halogén-hidrogénsavval való reagáltatás útján a megfelelő, Z helyén klór-, bróm- vagy jódatomot, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Ez az eljárás, valamint egyes (II) általános képletű vegyületek már ismeretesek az irodalomból, vö. például: J. Amer. Chem. Soc. 80, 2257 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
