175729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-prosztaglandinok előállítására
17 175729 18 roxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2ft-[3-keto-4-fluor-5-ciklohcxil-transz-l-pentenil]-la-cikIopentil}-ecetsav-l,5-y-Iaktont kapunk, olvadáspontja 127—129 C°. 10. példa 410 mg nátriumhidrid (80%-os ásványolajos diszperzió) 140 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 3,82 g dimetil-[2-oxo-3(R,S)-fluor-ciklohexilj-butil-foszfonát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, amíg hidrogén már nem fejlődik. Ezután egyszerre 2,432 g N-bróm-szukcinimidet adunk a keverékhez, 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 2 g 2-{[2(3{formil-3a,5a-díhidroxi-(3a-p-fenilbenzoát)]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-Y-lakton tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet egy órán át keverjük, majd 200 ml 6'%-os vizes nátriumhidrogénfoszfát-oldattal hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, semlegesre mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, így 1,9 g 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-fenilbenzoát)-2(3-[2-bróm-3-oxo-4(R,S)-fluor-5- -ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-1,5-y-laktont kapunk. M+ 584,582 m/e. A 9. és 10. példa szerinti eljárásokat követve, az alábbi sav-1,5-y-lak tonokat állítjuk elő: 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2 ß-[3-oxo-4- (R,S)-fluor-5-ciklopentil-transz-1 -pentenil]- la-cik lopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+ 490 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoät)-2ß-[3-oxo-4,4-difluor-5-ciklopentil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-1,5-y-lakton, M+ 508 m/e, 2-{3a,5a-dihidt oxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2 ß-[3-oxo-4 (R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+ 504m/e, 2- {3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2 ß-[3-oxo-4,4-difluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentíl}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+ 522m/e, 2- { 3«, 5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2 [i-[2-bróm-3- -oxo-4(R,S)-fluor-transz-l-oktenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+ 544,542 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2fi-[2-bróm-3- -oxo-4,4-difluor-transz-l-oktenil]-la-ciklopentil }-ecetsav-1,5-y-lakton, M+ 562,560 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2[3-[2-bróm-3- -oxo-4S-metil-4R-fluor-transz-l-oktenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l ,5-y-lakton és 4R-metil-4S-fluor-izomerje, M+ 558, 556 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2[i-[2-bróm-3- -oxo-4(R,S)-fluor-ti ansz-1 -nonenil]- la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+ 558,556 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2(Í-[2-bróm-3- -oxo-4S-fluor-4R-metil-transz-l-nonenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l ,5-y-lakton és 4S-metil-4R-lluor-izomerje, M+ 572, 570 m/e, 2- {3a,5oc-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2 ß-[2-bröm-3- -oxo-4,4-difluor-transz-l-nonenil]-loc-ciklopentil}-ecetsav-1,5-y-lakton, M+ 576,574 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2fi-[2-bróm-3- -oxo-3(R,S)-fluor-transz-l-decenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-1,5-y-lakton, M+ 572,570 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-tenilbenzoát)-2(3-[2-bróm-3- -oxo-4,4-difluor-transz-l-decenilJ-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+590,588 m/e. 2- {3a,5«-dihidroxi-(3«-p-fenilbenzoát)-2 ß-[2-brom-3- -oxo-4(R,S)-fluor-5-ciklopentil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+ 570, 568 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzodt)-2ß-[2-bröm-3- -oxo-4,4-difluor-5-ciklopentil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+“ 588, 586 m/e, 2-{3a,5x-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoät)-2ß-[2-bröm-3- -oxo-4(R,S)-fluor-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-1,5-y-lakton és az egyes 4R- és 4S-izomerek, M1' 584, 582 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoát)-2B-[2-bróm-3- -oxo-4,4-difluor-5-ciklohexil-transz-l-penteniI]-l«-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton, M r 602, 600 m/e, 2-{3a,5oc-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoät)-2ß-[2-bröm-3- -oxo-4(R,S)-fluor-5-fenil-transz- 1-pentenil]- la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+ 578, 576 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoät)-2ß-[2-br0m-3- -oxo-4,4-difluor-5-fenil-transz-l-penteniI]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+ 596, 594 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoät)-2ß-[2-br0m-3-, -oxo-4(R,S)-fluor-5-(4'-fluor)-fenil-transz-1 -pentenil]-la-ciklopentíl}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+ 596, 594 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoät)-2ß-[2-br0m-3- -oxo-4(R,S)-fluor-5-(3'-klór)-fenil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentiI}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+ 614, 612, 610 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoät)-2ß-[2-br0m-3--oxo-4(R,S)-fluor-5-(3'-trifluormetil)-fenil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton, M+646,644 m/e. 11. példa 2,03 g 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoät)-2ß-[3-oxo-4(R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-v-laktont vízmentes etiléter— —dimetoxietán 5: 1 arányú keverékének 120 ml-ében feloldunk, és keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 280 ml 0,07 mólos etiléteres Zn(BH4)2- -oldatot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 40 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot és 55 ml 2 n kénsavat. A szerves fázist elkülönítjük, és semlegesre mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metilénklorid—éter 9: 1 arányú keverékével végezve. így 1,18 g 2-{3œ,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoät)-2ß-[(3S)-3-hidroxi-4(R,-S)-fluor-5-ciklohexiltransz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-laktont (M+ 506 m/e) és 780 mg 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoät)-2ß-[(3R)-3-hidroxi-4(R,-S)-fluor-5-ciklohexiltransz-1 -pentenil]- la-ciklopéntil}-ecetsav-1,5-y-laktont kapunk, op. 116—118 C°, [a]b=-105° (CHC13). 12. példa -1,18 g 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-p-fenilbenzoät)-2ß-[(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-l«-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-laktont 60 ml vízmentes metanolban feloldunk, 360 mg vízmentes káliumkarbonátot adunk hozzá, és az elegyet 4 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket telített nátriumdihidro* génfoszfát-oldattal hígítjuk, és szűrjük. A szürletet kis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
