175729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-prosztaglandinok előállítására

19

175729

20

térfogatra betöményítjük, vízzel felvesszük, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat semlgesre mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ciklohexán-etilacetát keverékével eluálva.

750 mg 2-{3a,5oc-dihidroxi-2ß-[(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ccetsav-1,5-y-laktont kapunk. M+ 326, M+—H20 308 m/e.

13. példa

370 mg 2-{3a,5ac-dihidroxi-2ß-[(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-Y-laktont 50 ml vízmentes benzolban feloldunk, és hozzáadunk 2 mg p-toluolszulfonsavat és 0,3 ml 1,2-dihidropiránt. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten, állni hagyjuk, majd 3%-os vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk, és vízzel, amíg semleges lesz. Ezután a terméket szárítjuk, és bepároljuk, így 560 mg 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-THP-éter)-2fi-[(3S)-3- •hidroxi-(3-THP-éter)-4(R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentcnil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-v-laktont kapunk. M+ 494 m/e.

14. példa

460 mg 2-{3a,5a-dihidroxi-(3x-THP-étcr)-2(j-(3S)-3- -hidroxi-(3-THP-éter)-4(R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-laktont 20 ml vízmentes toluolban feloldunk, az oldatot —70 C°-ra lehűtjük, és legalább —60 C°-on tartjuk, amíg hozzácsepegtetünk 7,21%-os toluolos DIBA-oldatot. A csepegtetés befejezése után az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 3,2 ml 2 mólos vízmentes toluolos izopropaholt, a hőmérsékletet 0 C°-ra hagyjuk emelkedni, és a keverékhez 2 ml vizet adunk. Az elegyet még kb. 20 percig keverjük, ezután hozzáadunk 500 mg celite-t és 1,0 g vízmentes nátriumszulfátot. A keveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így 400 mg 2-(3a,5a-dihidroxi-(3-THP-eter)-2ß-[(3S)-3-hidroxi-(3-THP-éter)-4(R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz- 1-pentenil]- la-ciklopentil}-etanal-l,5-y-Iaktolt kapunk. M'—H20= =478 m/e.

A 11. és 13. példák szerint eljárva, és a 9. és 10. példák szerint előállított vegyületekből kiindulva a következő vegyületeket kapjuk [bisz(THP-éter) vagy bisz(dioxanil-éter) alakjában]:

2-{3a,5«-dihidroxi-2ß-[(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5- -ciklopentil-transz- 1-pentenil]- lx-ciklopentil }-etanal-y-laktol (THP-éter), M+— H20 =464 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-5-ciklopentil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol (THP-éter), M+—H20=482 m/e, 2-{3a,5a-dihidroxi-2 ß-[(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5- -ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol és

az egyes 4S- és 4R-izomerek (THP-éter), M+—H20= =478 m/e,

2-{3a,5a-dihidroxi-2[i-[(3S)-3‘-hidroxi-4,4-difluor-5-ciklohexil-transz-1-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol (DIOX-éter), M+—H20=500m/e, 2-{3x,5oc-dihidroxi-2ß-{2-br0m-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-transz-l-oktenil]-la-ciklopentiI}-etanal-y-laktol (THP-éter), M+—H20=518, 516 m/e,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4S-metil-4R-fluor-transz-l-oktenil]-loc-ciklopentil}-etanaI-y-laktol és

4S-fluor-4R-metiI-izomerje (THP-éter), M —H20= =532, 530 m/e,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-transz-l-oktenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol (DIOX-éter), M +— H2O=540,538 m/e,

2-{3oc,5a-dihidroxi-2ß-[2-br0m-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-transz- 1-nonenil]-1 a-ciklopentil}-etanal-y-laktol (DIOX-éter), M+—H20 = 536, 534 m/e,

2-{3a,5«-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4S-fluor-4R-metil-transz-l-nonenil]-l«-ciklopentil}-etanal-y-laktol és

4S-metil-4R-fluor-izomerje (THP-éter), M+—H20 546, 544 m/e,

2-{3«,5«-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-transz-1-nonenil]-la-ciklopentiI}-etanal-y-laktol (THP-éter), M+— H2O=550, 548 m/e.

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-transz-l-decenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol (THP-éter), M+—H20 = 546,544 m/e,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-br0m-(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-transz-1 -decenil]-1 a-ciklopentil}-etanal-y-laktol (THP-éter), M+—H20=564, 562 m/e,

2-{3a,5x-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5-ciklopentil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol (THP-éter), M+—H20 = 544,

542 m/e,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-br0m-(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-5-ciklopentil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol (THP-éter), M+—H20 = 562,

560 m/e,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol és

az egyes 4S- és 4R-izomerek (THP-éter), M+—H20= =558,556 m/e,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-br0m-(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol (DIOX-éter), M+—H2O=580, 578 m/e,

2-{3a,5«-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5-fenil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol (THP-éter), M+—H20=552, 550 m/e,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4,4-difluor-5-fenil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol (THP-éter), M+—H2O=570, 568 m/e,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5-(4'-fluor-fenil-transz-l-pentenil]-l«-ciklopentil}-etanal-y-laktol (THP-éter), M r—H2O=570,

568 m/e,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-bröm-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-3-(3'-klór)-feniI-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol (THP-éter), M+—H20 = 588,

586,584 m/e,

2-{3a,5a-dihidroxi-2ß-[2-brom-(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5-(3'-trifluormetil)-fenil-transz-l-penteniI]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktol (THP-éter), M+—H20 = =620,618 m/e.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11