175729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-prosztaglandinok előállítására
17 175729 18 18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGAj, M '—H20 = 358 m/e, 18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGA2, M+—H20 = 376 m/e, 18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16S-fluor-13,14-dehidro-PGA2és 16R-izomerje, M+—H20= 372 m/e, 18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGA2, M+—H2O=390 m/e, 18.19.20- trinor-17-fenil-16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGAj. M+— H20 = 366 m/e, 18.19.20- trinor-17-fenil-16,16-difluor-13,14-dehidro- PGA2, M+—H20=384 m/e. 7. példa 0,58 g 18,19,20-trinor-17-ciklohexil- 16(R,S)-fiuor-PGF2lI-ll,15-bisz(THP-éter) 12 ml hexametilfoszforamiddal készített oldatához 1 ml vízben oldott 44 mg nátriumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd 150 mg 1-bróm-propánt adunk hozzá, és még 12 órán át keverjük. Ezután 25 ml vizet adunk a keverékhez, és etiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes ammóniumszulfát-oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 600 mg 18,19,20- -trinor- 17-ciklohexil- 16(R,S)-fluor-PGFít[-11,15-bisz(THP-éter)-n-propilésztert kapunk, [a]D= —4°. Ezzel az eljárással, az 1„ 2. és 3. példák szerinti ll,15-bisz(acetál-éter)-ekből kiindulva és 1-bróm-propán helyett más halogénalkil-vegyületet (például metiljodid, etiljodid, bróm-bután, bróm-oktán, brómdekán) használva, előállíthatjuk a megfelelő ll,15-bisz(acetál-éter)-ek metil-, etil-, butil-, oktil- vagy decil-észtereit, amelyekben azután az acetálokat a 3. példa szerinti eljárással megbontva kapjuk a szabad hidroxi-észtereket. 8. példa 0,6 g 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-16(R,S)-fluor-PGF2c<-ll,15-bisz(THP-éter>n-propil-észter 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,05 g trifenilfoszfint és 0,79 g p-fenil-benzoesavat adunk. A reakciókeveréket 20—22 C°-on tartjuk és keverjük, miközben 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,7 g etil-azo-dikarboxilát 6 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát. További 10 perc múlva a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 75 ml etiléterben felvesszük, telített vizes hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml acetonban feloldjuk, és 18 ml 0,2 n vizes oxálsav-oldatot adunk hozzá. A keveréket 30 percig visszafolyatással forraljuk, az acetont eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk, etilacetáttal extraháljuk, és a szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, először ciklohexán—etiléter 6:4 arányú keverékével, majd etiléterrel eluáljuk. így 0,5 g 18,19,20-trinor-17- -ciklohexil-16(R,S)-fluor-PGF2 p-9-p-fenilbenzoát-n-propilésztert kapunk, Í«]D= —12°. Ennek a vegyületnek 10 ml vízmentes propanollal készített oldatát 140 mg vízmentes káliumkarbonáttal kezeljük, és a reakciókeverékct egy és fél óráig visszafolyatással forraljuk. A keveréket semlegesítjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, először etiléterrel, majd etiléter—elilacetát 1 : 1 arányú keverékével eluálva. A hozam 340 mg 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-16- (R,S)-fluor-PGF2?-n-propilészter, M 1 —454 m/e. Ezt a vegyületet metanol—víz 8 : 2 arányú keverékében feloldjuk, és 215 mg káliumkarbonátot adunk hozzá. A keveréket egy órán át visszafolyatással forraljuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben felvesszük, 4,5 pH-értékre megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepárolva 280 mg 18,19,20- -trinor-17-ciklohexil-16(R,S)-fluor-PGF2a terméket kapunk. M+ =412 m/e. A 7. és 8. példák szerint eljárva, az 1., 2. és 3. példák szerint előállított vegyületekből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő szabad sav vagy alkilészterek alakjában : 18.19.20- trinor-17-ciklopentiI-16(R,S)-fluor-PGF2(5, M+ 398 m/e, 18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16,16-difluor-PGF2 p, M+ 416 m/e, 18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16(R,S)-fluor-PGF2|3, M+ 412 m/e, 18.19.20- trinor- 17-ciklohexil-16,16-difluor-PGF2 M+ 430 m/e, 13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-PGF2p, M+ 370 m/e, 13.14- dehidro- 16S-metil- 16R-fluor-PGF2 ^ és 16R-metil-16S-fluor-izomerje, M+ 384 m/e, 13.14- dehidro-16,16-difluor-PGF2ß, M ! 388 m/e, 13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-20-metil-PGF2p, M+ 384 m/e, 13.14- dehidro-16S-fluor-16R,20-dimetil-PGF2 p és 16S-metil-16R-fluor-izomerje, M 1 398 m/e, 13.14- dehidro-16,16-difluor-20-metil-PGF2ß, M+ 402 m/e, 13.14- dehidro- 16(R,S)-fluor-20-et il-PGF2 ?, M+ 398 m/e, 13.14- dehidro-16,16-difluor-20-etil-PGF2p, M+ 416 m/e, 18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGF2ß, M+ 396 m/e, 18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGF2ß, M+414m/e, 18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGF2p, M+ 410 m/e, 18.19.20- trinor-17-fenil-16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGF2 a, M r 404 m/e. 9. példa 410 mg nátriumhidrid (80%-os ásványolajos diszperzió) 100 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához nedvesség kizárásával, iners gázatmoszférában és állandó keverés mellett 3,82 g dimetoxi-[2-oxo-3- -fluor-4-ciklohexil]-butilfoszfonát 10 ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 2 g 2-{[2(3-formil-3a,5a-dihidroxi-(3a-p-feniIbenzoát)]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-lakton vízmentes benzollal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, és hozzáadjuk nátriumdihidrogénfoszfát 100 ml telített vizes oldatát, a szerves fázist elkülönítjük, semlegesre mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és ciklohexán—etilacetát 8 : 2 arányú keverékével eluáljuk. 2,1 g 2-{3x,5a-dihid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
