175729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-prosztaglandinok előállítására

15

175729

16

18.19.20- trinor-17-ciklopent il-16S-fluor-13,14-dehidro-PGF2(I (THP-éter), [a]D= - 6°,

18.19.20- trinor- 17-ciklopentil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGF2l (THP-éter), [a]D= -5°,

18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGF2a (THP-éter), [a]D= -4°,

és az egyes 16S-fluor- és 16R-fluor-izomerek (THP), [oc]D= —7° ill, —6°,

18.19.20- trinor-ciklohexil-16,16-difluor-13,14-dehidro- PGF2a (DIOX-éter), [a]D= -12°,

18.19.20- trinor-17-fenil-16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGF2i (DIOX-éter), [a]D= -14°,

18.19.20- trinor-17-fenil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGF2i (DIOX-éter), [a]D= + 1°,

18.19.20- trinoi-16(R,S)-fluoi-17-(4'-fluor)-fenil-13,14- -dehidro-PGF2ot (DIOX-éter), [a]D= -2°,

18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(3'-klór-fenil)-13,14-dehidro-PGF2l, M+ 440,438 m/e,

18.19.20- trinor- 16(R,S)-fluor-16-(3'-trifluormetil-fenil)-13,14-dehidro-PGF2a, M+ 472 m/e.

5. példa

0,37 g 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-16(R,S)-fluor-PGF2„-11,1 S-bisz(THP-éter) 10 ml acetonnal készített oldatát —15 C°-ra lehűtjük, és az oldathoz 0,9 ml Jones reagenst adunk. A reakcióelegyet 30 percig —(10—12) C°-on tartjuk, majd 70 ml benzollal hígítjuk, és tízszer 5 ml telített vizes ammóniumszulfát-oldattal mossuk, amíg semleges lesz. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A nyers reakcióterméket 60 ml acetonban feloldjuk, és 80 ml vizes 0,1 n nátriumoxalátoldatot adunk hozzá. A keveréket 10 órán át 40 C°-on tartjuk, az acetont vákuumban elpárologtatjuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat semlegesre mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, és metilénklorid-etilacetát keverékével eluáljuk. 0,2 g 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-16(R,S)-fluor-PGE2 terméket kapunk. [a]D=— 47,8°, [a]36j« = = —291° (EtOH).

A fenti eljárást alkalmazva és az 1., 2. és 3. példák szerint előállított vegyületekből 11,15-biszacetáljaik alakjában kiindulva, Jones reagenssel oxidálunk, és ezt követően az acetálokat megbontjuk, így a következő PGE2-származékokat kapjuk :

18.19.20- trinor- 17-ciklopentil-16-(R,S)-fluor-PGE2,

M+ 396 M+—2 H20 360 m/e,

18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16,16-difluor-PGE2,

M+—2 HjO 378 m/e,

18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16(R,S)-PGE2 és

az egyes 16S- és 16R-izomerek, M+—2 H20 374 m/e,

18.19.20- trinor- 17-ciklohexil-16,16-difluor-PGE2,

M+—2 H20= 392m/e,

13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-PGE2, [a]D = —3,6° (EtOH) M +—2 H20=332m/e,

13.14- dehidro-16S-metiI-l 6R-fluor-PGE2 és 16R-metil-16S-fluor-izomerje, M+—2 H20 = 346 m/e,

13.14- dehidro-16,16-difluor-PGE2, M+=386 M+—

—2 H2O=350m/e,

13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-20-met il-PGE2,

M+—2H20 = 346m/e,

13.14- dehidro-l6S-fluor-16R,20-dimetil-PGE2 és 16S-metiI-16R-fluor-izomerje, M+—2 H2O=360 m/e,

13.14- dehidro-16,16-difluor-20-metil-PGE2, M + = 400 m/e,

13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-20-etil-PGE2, M+— 2 H20 360 m/e,

13.14- dehidro-16,16-difluor-20-etil-PGE2, M + = 414, M+—H20 396, M+—2 H20=378 m/e,

18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGE2, M+—2 H20 = 358 m/e,

18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGE2, M+—2 H20 = 376 m/e,

18.19.20- trinor- 17-ciklohexil- 16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGE2, és

az egyes 16S-fluor- és 16R-fluor-izomerek, M+— —2H20 = 372m/e,

18.19.20- trinor-17-ciklohexil-16,16-difluor-13,14-dehidro-PGE2, M+—2 H2O=390 m/e,

18.19.20- trinor-17-fenil-16(R,S)-fluor-13,14-dehidro-PGE2, M+—2 H20 = 366 m/e,

18.19.20- trinor- 17-fenil-16,l 6-difluor-13,14-dehidro-PGE2, M+—2 H20 = 384 m/e,

18.19.20- trinor-16(R,S)-fluor-17-(4' -fluor-fenil)-13,14- -dehidro-PGE2, M+—2 H20=384 m/e,

18.19.20- trinor- 16(R,S>fluor- 16-(3'-klór-fenil)-13,14- -dehidro-PGE2, M+—2 H2O=402, 400 m/e.

6. példa

0,59 g 18,19,20-trinor-17-cíklohexiI-16(R,S)-fluor-PGE2-ll,15-bisz(szilil-éter) 80 ml acetonnal készített oldatát 50 ml vizes 0,25 n oxálsav-oldattal 6 órán át visszafolyatással forraljuk. Az acetont vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot etiléterrel ismételten extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített vizes ammóniumszulfát-oldattal mossuk, és szárítjuk. A maradékot savval mosott szilikagélen kromatografáljuk, és ciklohexán—etilacetát 80 : 20 arányú keverékével eluáljuk. így 300 mg 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-16- (R,S)-fluor-PGA2 terméket kapunk. M+—H20 = 374 m/e, M+=536 m/e (bisz-szililéter).

A fentiek szerint eljárva és az 5. példa szerint i vegyületekből kiindulva szabad alkoholok vagy 11,15-bisz(THP-éterek) vagy 1 l,15-bisz(dioxanil-éterek) alakjában a következő vegyületeket állítjuk elő:

18.19.20- trinor-17-ciklopentil-16(R,S)-fluor-PGA2,

M+—H2O=360 m/e,

18.19.20- trinor- 17-ciklohexil-16(R,S)-fluor-PGA2,

M+—H20=374 m/e,

13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-PGA2, M+—H20==332 m/e,

13.14- dehidro-16S-metil-16R-fluor-PGA2, M+—H20= =346 m/e,

13.14- dehidro-16,16-difluor-PGA2, M+— H2O=350 m/e,

13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-20-metil-PGA2, M+—

—H20= 346 m/e,

13.14- dehidro- 16S-fluor-16R,20-dimetil-PGA2,

M+—H2O=360 m/e,

13.14- dehidro-l 6,16-difluor-20-metil-PG A2,

M+— H20= 364m/e,

13.14- dehidro-16(R,S)-fluor-20-etil-PGA2, M+—H20=

=360 m/e, 1

13.14- dehidro-16,16-difluor-20-etil-PGA2, M+— HjO= = 378 m/e.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6S

8