175729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-prosztaglandinok előállítására
21 175729 72 15. példa 0,5 g 2-{3x.5x-dihidroxi-(3x-THP-eler)-2ß-(3S)-3-hidroxi-(3-THP-étei )-4(R,S)-fluor-5-cikIohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopsntil}-etanal-y-laktolt 10 ml acetonban 5 ml 0,25 n vizes oxálsav-oldattal kezelünk, és 90 percig visszafolyatással forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes ammóniumszulfát-oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és etilacetáttal eluáljuk, így 320 mg 2-{3a,5x-dihidroxi-2 ß-[(3S)-3-hidroxi-4(R,S)-fluor-5-ciklohexil-transz-1 - -pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-y-laktolt kapunk. M+ = 328,M+—H2O=310m/e. 16. példa 0,78 g 2-{3a,5x-dihidroxi-(3a-p-feniIbenzoät)-2ß-[(3R)-3-hidroxi-4S-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-l«-ciklopentil}-ecetsav-l,5-y-laktont 25 ml vízmentes metanolban 150 mg vízmentes káliumkarbonáttal szobahőmérsékleten két órán át reagáltatunk. Ezután a reakciókeveréket semlegesítjük, és Amberlite IR 120 gyantával (H+) kezelve szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diklóretánnal felvesszük, és 0,8 ml 2,3-dihidropiránnal és 4 mg p-toluolszulfonsavval kezeljük. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 0,3 ml piridint, és szárazra pároljuk. 0,9 g 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-THP-eter)-2ß-[(3R)-3-hidroxi-(3-THP-eter)-4S-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-ecetsav-l,5-ylaktont kapunk, M+ 494 m/e. Ezt a terméket 10 ml toluolban feloldjuk, az oldatot —60 C°-ra lehűtjük, és nitrogénatmoszférában 6,5 ml 0,5 mólos toluolos DIBA-oldattal kezeljük. A reakciókeveréket 30 percig —60 C°-on tartjuk, majd a reagens feleslegét 7 ml 2 mólos toluolos izopropanol-oldattal elbontjuk, így 0,88 g 2-{3a,5a-dihidroxi-(3a-THP-eter)-2ß-[(3R)-3-hidroxi-(3- -THP-éter)-4S-fluor-5-ciklohexil-transz-l-pentenil]-la-ciklopentil}-etanal-1,5-y-laktolt kapunk, M+—H20= =478 m/e. Ezt a vegyületet az 1. példában leírt eljárás szerint iliddel reagáltatjuk, amit 0,92 g nátríumhidridből és 6,7 g trifenil-(4-karboxi-butii)-foszfóniumbromidból 20 ml dimetilszulfoxidban állítottunk elő, így 0,96 g 18,19,20-trinor-17-ciklopexil-16S-fluor-15-epi-PGF2l-ll,15-bisz(THP-éter)-t kapunk, M+ = 580 m/e. Acetonos közegben a vegyület acetál-kötését a 3. példában leírt módon vizes oxálsav-oldattal megbontjuk, így kapjuk a 18,19,20-trinoi-17-ciklohexiI-16S-fluor-15-epi-PGF2? terméket, [a]D=+4,8° (EtOH). Egy párhuzamos eljárásban a ll,15-bisz(THP-éter)-származékot az 5. példa szerint Jones reagenssel oxidáljuk, az így kapott termékben azacetált megbontjuk, és így kapjuk a 18,19,- 20-t rinor-17 -ciklohexil-16S-fluor-15-epi-PGE2-terméket, Md= -63,2°, [a]365.= - 326° (EtOH). 17. példa 380 mg 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-16(S, R)-fluor-13,14-dehidro-PGF2al-l l,15-bisz(THP-éter), [a]D= = +9°, [a]365== +102° (aceton), 10 ml acetonnal készített oldatához 8 ml 0,2 n oxálsav-oldatot adunk. A reakciókeveréket 12 órán át 38 C°-on tartjuk, majd az acetont vákuumban elpárologtatjuk, és a maiadékot etiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilénklorid—etilacetát 50 : 50 arányú keverékével végezve. így 120 mg 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-16(S,R)-fluor-13,14-dehidro-PGF2x terméket kapunk, [°0D= +38° (EtOH). 18. példa 0,65 g 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-16(S,R)-fluor-13,14-dehidro-PGF2 ,-11,15-bisz(THP-éter)-t 20 ml acetonban feloldunk. Az oldatot —15 C°-ra lehűtjük, és 1,3 ml Jones reagenst adunk hozzá. 15 perc múlva a reakciókeveréket 100 ml benzollal hígítjuk, és 20%-os ammóniumszulfát-oldattal mossuk, amíg semleges lesz. Azelegyet nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. 0,52 g 18,19,20-trinor-17-ciklohexil-16(S,R)-fluor-13,14-dehidro-PGE2-11,15-bisz(THP-éter)-t kapunk, [a]D= —23° (aceton). Ezt a vegyületet 15 ml acetonban feloldjuk, hozzáadunk 12 ml 0,1 n oxálsav-oldatot, és a keveréket 12 órán át 37 C°-on állni hagyjuk. Ezután az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal extraháljuk, és az etilacetátos extraktumokat szárazra pároljuk. A 0,39 g maradékot 12 g szilikagélen kromatografáljuk, metilénklorid—etilacetát 80: 20 arányú keverékével eluálva. így 0,2 g 18,19,20-trinor-17- -ciklohexil-16(S,R)-fluor-13,14-dehidro-PGE2 terméket kapunk, [a]D= —6,2° (EtOH). 19. példa 1,2 g 16(S,R)-fluor-18,19,20-trinor-17-ciklohexil-9a,- 11 a, 15S-trihidroxi-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav 10 ml etiléterrel készített oldatát 29 ml 0,1 n vizes nátriumhidroxid oldattal kezeljük. A vizes fázist elválasztva és szárazra párolva 1,05 g megfelelő nátriumsót kapunk. [a]D= + 12° (víz). Szabadalmi igénypont Eljárás az I általános képletű optikailag aktív vagy racém fluor-prosztaglandinok előállítására — a képletben R hidrogénatom, 1—12 szénatomos alkilcsoport, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható bázis kationja, a szimbólum egyes vagy kettős kötést jelent, mimellett ha ez a szimbólum kettős kötést jelent, akkor R} hidrogénatom és R, és R2 együtt oxocsoportot képeznek, míg ha a szimbólum egyes kötést jelent, akkor R3 hidroxilcsoport és Rt és R2 közül az egyik hidrogénatom és a másik hidroxil- vagy p-fenil-benzoiloxicsoport, vagy R, és R2 együtt oxocsoportot alkotnak, A transz—CH=CH- vagy—C=C—csoport, R4 és Rj egyike hidroxilcsoport és a másik hidrogénatom, R6 hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport, n értéke zérus, vagy 1—6 közötti egész szám. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
