175728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-dehidro-11-dezoxi-prosztaglandinok előállítására
y 175728 10 dául dehidro-abietilaminnal végzett rezolválása útján állíthatjuk elő. A XXXV általános képletű jód-hidroxi-laktonokat is ugyanezzel a módszerrel állíthatjuk elő, de ehhez a XLIV általános képletű, ahol a T jelentése a fent megadott, balraforgató antipódokból indulunk ki, amint ez az 1 420 338 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szerepel. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a XXX, ill. XXXI képletű aldehidek előállítására oly módon is eljárhatunk, hogy a XXXII, ill. XXXIII általános képletű vegyületeket egy szulfonsavhalogeniddel reagáltatjuk, ily módon a XLV, ill. XLVI általános képletű, ahol a T jelentése a fent megadott, és Rc a szulfonsav szénhidrogén-része, például metil-, fenil- vagy p-tolil-csoport, vegyületeket nyerjük, majd ezeket magnézium-jodiddal dietil-éterben kezelve a XXXIV, ill. XXXV általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyeket azután a fent leírt módon redukálunk, majd a szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületekké alakítunk, és végül a XXX, ill. XXXI képletű aldehiddé oxidálunk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a XL, ill. XLI általános képletű vegyületek előállítására oly módon is eljárhatunk, hogy a XLV, ill. XLVI általános képletű vegyületeket szerves oldószerben, mint például acetonban valamely semleges kvaterner ammónium-oxaláttal reagáltatjuk. A XXIX általános képletű foszfonsav-észter-karbaniont viszont a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy egy optikailag aktív, XLVII általános képletű, ahol az Rb, X, R5, R6, E és <1* jelentése a fent megadott, foszfonsavésztert egy egyenértéksúlynyi mennyiségű bázissal, előnyösen nátrium-hidriddel, lítium-hidriddel, kalcium-hidriddel, valamely alkil-lítium-származékkal vagy a CH3—S02—CH2-aniont tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk. A XLVII általános képletű foszfonsav-észtereket a XLVIII általános képletű vegyületek, ahol az Rb, Rs, R6, E és <1> jelentése a fent megadott, halogénezésével állíthatjuk elő. A halogénezést hagyományos módon végezzük, lényegében a p-ketoészterek halogénezési eljárását követve. A XLVIII általános képletű foszfonsav-észtereket ismert módszerekkel [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) és E. J. Corey and G. K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)] állíthatjuk elő. A XLVIII általános képletű foszfonsav-észtereket előnyösen a XLIX általános képletű, ahol az Rb jelentése a fent megadott, vegyületeknek az L általános képletű, ahol az Rd alkilcsoport, R5, R6, E és <!> jelentése a fent megadott, vegyületekkel való reagáltatása útján állítjuk elő. Ha az L általános képletű vegyületekben az R5 é R6 szubsztituenseket viselő szénatom aszimmetrikus, akkor a XLIX általános képletű vegyületekkel való reakciójukhoz vagy az egyik, vagy a másik optikai antipódot, nem pedig a racém vegyületet használjuk. A találmány szerinti eljárás egyik további előnyös kivitelezési változata szerint a XXIX általános képletű halo-foszfonsav-észterek karbanionja alternatív módon oly módon is előállítható, hogy egy LI általános képletű, ahol Rb, R5, R6, E és (I> jelentése a fent megadott, vegyületet egy halogénezőszerrel, például elemi brómmal, pirrolidon-hidrotribromiddal (PHTB), dioxán-dibromiddal, N-klór-acetamiddal, N-klór-szukcinimiddcl, N-bróm-szukcinimiddel, N-bróm-acetamiddal, N-bróm-kaprolaktámmal vagy N-jód-szukcinimiddel reagáltatunk. Ha halogénezőszerként az imideket használjuk, akkor a XXIX általános képletű halo-foszfonsav-észterek karbanionját közvetlenül, egy egyenértéksúlynyi menynyiségű bázis felhasználásával nyerjük ; a többi halogénezőszer esetében a halo-foszfonsav-észter karbanionjának előállítása céljából még egy egyenértéksúlynyi mennyiségű bázist kell használnunk. Az LI általános képletű foszfonsav-észter-karbanionokat a XLVIII általános képletű foszfonsav-észterekből, egy egyenértéksúlynyi mennyiségű bázissal, például nátrium-, lítium- vagy kalcium-hidriddel kezelve nyerhetjük. A jelen szabadalmi leírásban leírt köztitermékek közül a következő vegyületek újak : 1. az LII általános képletű, ahol a Z C=0 vagy egy Lili általános képletű csoport, Rj és Rj egyike hidrogénatom és ugyanakkor a másik hidroxilcsoport, vagy egy a szénlánchoz egy éteres oxigénatomon keresztül kapcsolódó ismert védőcsoport, vagy abban az esetben, ha a Z jelentése C=0, akkor az R j és Rj' együttes jelentése lehet egy oxocsoport is, és ahol X, Rj, R6, E és d> jelentése a fent megadott, vegyületek ; 2. a IV általános képletű, ahol az R, R,, R2, Rj, Rj, R5, R6, E és O jelentése a fent megadott, vegyületek. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint az LII általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy a XXIII általános képletű vegyületeket, ahol a Z egy Lili általános képletű csoport, és az Rj és Rj egyike hidrogénatom és a másik ugyanakkor hidroxilcsoport, a fent leírt reakciókörülmények között éterhasításnak vetjük alá. Az I általános képletű vegyületeket ugyanazokon a gyógyászati területeken alkalmazhatjuk, mint a természetes prosztaglandinokat, e tekintetben azonban a találmány szerinti új prosztaglandin-analógok előnyösebbek, amennyiben nem szolgálnak a természetes prosztaglandinokat ismert módon gyorsan dezaktiváló 15-prosztaglandin-dehidrogenáz enzim szubsztrátumjául, és ezenkívül gyógyászati hatásuk a természetes prosztaglandinokénál szelektívebb. Az I általános képletű vegyületek ezenkívül kompetitive gátolják, hogy egy adott enzim szubsztrátumként felhasználja a természetes prosztaglandinokat. A találmány szerinti vegyületek különösen hatékonyan csökkentik embernél a gyomorsav-kiválasztást, és megakadályozzák a gasztroduodenálís szakaszban a fekélyek kialakulását, mégpedig megfelelően alacsony dózisban, és a gyógyászati célra alkalmazott dózis és a legkisebb, mellékhatásokat (hányás, hasmenés) okozó dózis viszonylatának jellemzésére felállított terápiás index nagyon előnyös értéke mellett. A találmány szerinti vegyületek, például a 9-oxo-15a-hidroxi-16a-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav és a 15-ös szénatom szerinti epimerje, a 9-oxo-15 ß-hidroxi-16a-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
