175728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13,14-dehidro-11-dezoxi-prosztaglandinok előállítására
11 175728 12-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, továbbá a 9-oxo-15ß-hidroxi-16a-metil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav és a 9-oxo-15ß-hidroxi-16ß-metil-8,12-diizo-proszt-5- -cisz-én-13-in-sav az összehasonlító anyagként használt PGE2-től eltérően egyáltalán nem késztetik összehúzódásra a sima izmokat, mint például a tengerimalac ileumot, az egér vastagbelét vagy a patkányok méhét, ugyanakkor viszont például szubkután adagolásban meg tudják gátolni a stressz által indukált fekélyek képződését, és csökkentik a gyomorsav kiválasztását (Shay-féle pylorus ligatura teszt) [H. Shay et al., Gastroenter., 26, 906 (1954)], amint ezt a következő táblázat szemlélteti: Vegy ület in vitro teszt: egér vastagbél, tengerimalac ileum, patkányméh Stressz által kiváltott fekély gátlása Szekréció-gátlás pge2 í í í 9-oxo-15a-hidroxi-16a-met il-proszt-5-cisz-én-13-in-sav A o © 7,25 4,2 9-oxo-15 ß-hidroxi-16a-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav «0,01 0,5 0,46 9-oxo-15 ß-hidroxi-16 ß-metil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-in-sav <0,01 2,3 2,8 9-oxo-15 ß-hidroxi-16a-metil-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-in-sav A o © 1,8 2,7 Ugyanezek a vegyületek ösztrumindukciós és ovulációszabályozó ágensként, valamint hipertónia, keringési és légzési rendellenességek kezelésére is alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyiileteket szájon át, parenterálisan vagy intravénásán, vagy intrauterális úton (extra-amniotikusan vagy intra-amniotikusan), továbbá végbélkúpok vagy inhaláció útján adagolhatjuk. Például steril, izotóniás sóoldattal készített intravénás infúzió formájában 0,01—10, előnyösen 0,05—1 [j.g/kg emlős testsúlykg/perc sebességgel adagolhatjuk. Ezért a találmány oltalmi körébe tartozik még egy eljárás az I általános képletű vegyiileteket és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmazó megfelelő gyógyszerkészítmény előállítása is. A készítményt hagyományos módszerekkel állítjuk elő, és formáját tekintve tabletta, kapszula, pirula, kúp vagy folyadék formában, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió lehet. A vivőanyagként vagy hígítószerként használható anyagok például a víz, zselatin, tejcukor, keményítőfélék, magnézium-sztearát, talk um, növényi olajok, benzil-alkohol és a koleszterin. A találmány szerinti eljárást a következőkben, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa Nitrogén alatt, a nedvesség teljes kizárása mellett 0,45 g nátrium-hidrid (ásványolajjal készült 80%-os diszperzió) 13 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját addig melegítjük 58—65 C°-on, míg a gázfejlődés megszűnik. 4—8 C°-ra hütjük az elegyet, majd hozzáadunk 3,3 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromidot, és mindaddig kevertetjük, amíg minden oldatlan rész feloldódik, és a (C6H5)3P—CH—(CH2)3— —COO " karbanion sötétvörös oldatát nyerjük, amelyet külső hűtéssel kb. 10—12 C° hőmérsékleten tartunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 0,58 g hidroxi-6ß-[2'-br0m-3'a-(4"-metoxi-tetrahidro-piran-4"-il-oxi)-4'ß-metil-okt-r-én-r-il]-2-oxa-lS,5R-biciklo[3.3.0]oktán 4 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, 4 órán át kevertetjük az elegyet, majd 20 ml vízzel hígítjuk, és a keletkezett trifenil-foszfin-oxid eltávolítása céljából 16-szor 3 ml éterrel kirázzuk. Négyszer 3 ml 0,5 normál nátrium-hidroxidban rázzuk át az anyagot az egyesített éteres extraktumokból, majd a szerves fázist eldobjuk, 2 normál kénsavval pH=4,5-re savanyítjuk az egyesített vizes-lúgos extraktumokat, és dietil-éter— pentán 1: 1 arányú elegyével kirázzuk. Semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk az egyesített szerves részeket, ily módon 0,64 g 9<x-hidroxi-15a-(4'-metoxi-tetrahidro-piran-4'-il-oxi)-16 ß-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-savat nyerünk. M+ 464/e, M+-f-H20= =446. Ugyanezzel az eljárással a 6-os helyzetben az alább felsorolt oldalláncokat tartalmazó 2-hidroxi-6-szubsztituált-2-oxa-1 S,5R-biciklo[3.3.0]oktánok 3'-acetálos étereiből (3'-dioxanil-étereiből, 3'-tetrahidro-piranil-étereiből, 3'-(4"-metoxi-tetrahidro-piran-4"-il)-étereiből és 3'-(3 "-metoxi-tetrahidro-piran-3 "-il )-éterei bői) 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-okt-l'-transz-en-'-il), 4-(2'-bróm-3 'a-hidroxi-non-1 '-transz-en-1 '-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-4'a~metil-okt-r-transz-en-l'-il), 4-(2'-br0m-3'a-hidroxi-4'ß-metil-non-r-transz-en-l'-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-4'ß-metil-5'-ciklohexil-pent-1'-transz-en-l'-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-dec-1 '-transz-en-1 '-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-5'-oxa-okt- l'-transz-en-l'-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-5'-oxa-non-l'-transz-en-l'-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-4'a-metil-5'-oxa-okt-l'-transz-en-l'-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-4' ß-metil-5'-oxa-non-1 '-transz-en-l'-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-5'-ciklopentil-pent-l'-transz-en-l'-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-5'-ciklohexil-pent-1 '-transz-en-l'-il), 4-(2'-bróm-3'«-hidroxi-5'-[p-klórfenil]-pent-l'-transz-en-l'-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-5'-fenil-pent-1 '-transz-en-1 '-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-1 '-ciklohexil-but-1 '-transz-envl'-il), 4-(2'-bróm-3'a-hidroxi-4'-fenoxi-but-1 '-transz-en-1 '-il), a megfelelő 15-acetálos éter (dioxanil-éter, tetrahidro-piranil-éter, 4'-metoxi-tetrahidro-piran-4'-il-éter, 3'-metoxi-tetrahidro-piran-3'-il-éter) formájában az alább felsorolt proszt-5-cisz-én-13-in-savakat nyerjük : 9a,15a-dihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M+ 420m/e (15—THP); 9a, 15a-dihidroxi-2Q-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M+434m/e(15—THP); 9a,15a-dihidroxi-16a-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav, M+ 436 m/e (15—DIOX); 9a, 15a-dihidroxi-16 ß,20-dimetil-proszt-5-cisz-0n-13-in-sav. M+448 m/e (15—THP); . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
