175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 175697 18 Az ED50 az a dózis, amelynél a fertőzött állatok 50%-a 24 óra múlva még él. A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákban szemléltetjük. (Az olvadáspontokat, ha mást nem adunk meg, Koffer-blokkon határoztuk meg. Nem korrigáltak.) 1. példa A) Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (X képletű vegyület). 2,0 súlyrész Ampicillin-trihidrát 50 térfogatrész 80'%,os, vizes tetrahidrofurános szuszpenziójához keverés közben annyi trietilamint adunk, hogy az Ampicillin mintegy 8,0pH-nál éppen feloldódjék. Jeges vízzel történő hűtés közben ezután 0,94 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidint adunk hozzá és eközben az elegy pH-ját trietilamin megfelelő hozzáadásával 7,0—7,5 körül tartjuk. Addig keverjük a reakcióelegyet, amíg ennek a pH-nak a tartásához már nem kell trietilamint beadagolni. Ezután 60 térfogat vízzel hígítjuk az elegyet, a pH-t adott esetben 7,0-ra állítjuk, a tetrahidrofuránt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a visszamaradó oldatot egyszer mossuk etilacetáttal, azután friss etilacetátot rétegezünk fölé, keverés és hűtés közben híg sósavval az oldatot 2,0-ra megsavanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist mégegyszer etilacetáttal kirázzuk és azután az egyesített etilacetátos extraktumokat telített konyhasó-oldattal való mosás után magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószer eltávolítása után az oldatot azonos térfogatú éterrel hígítjuk, majd mintegy 1 mólos éteres nátrium-2-etilhexanoát-oldat (amely mintegy 10% metanolt tartalmaz) hozzáadása útján a nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidin-l-il)-karbonilaminol-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilátot lecsapjuk. Kitermelés: 2,7 súlyrész. Fagyáspont: 210 °C (bomlás). [i-laktám-tartalom: 89%. (A penam-karbonsav-származék mintegy 4% nyitott (i-laktám-gyűrűs anyagot tartalmaz.) IR-sávok (a karbonil-tartományban): 1755, 1710, 1650, 1585 és 152cm_1-nél (nujolban). NMR jelek (deuterometanolban) x=2,4—2,8 (5H), 4,4 (1H). 4,4—4,7 (AB, 2H), 5,8 (1H), 6,1—6,8 (4H), 7,25—7,7 (1H), 8,4 (3H), 8,5 (3H) és 9,15—9,4 ppm-nél (4H). Az anyag az NMR-spektrum alapján mintegy 1 mólekvivalens vizet, 0,1 mólekvivalens etilacetátot és 0,05 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük : Számított: C=51,2%; H=5,4%; N = 12,5%; S=5,7%. Talált: C=50,5%; H=5,2%; N=12,4%; S=5,9%. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidin (XI képletű vegyület). Ezt az anyagot l-ciklopropil-2-oxo-imidazolidinből és foszgénből (1,0—-1,3 mólekvivalens) tetrahidrofuránban 5—10 °C-on 4—5 óra alatt kapjuk meg. Az oldószer eltávolítása és éterrel való eldörzsölés után kikristályosodik. Kitermelés: az elméleti 75%-a. NMR jelek (deuterokloroformban) t=5,7—'6,65 (4H), 7,1—7,5 (1H) és 9,0—9,3 ppm-nél (4H). Számított: C=44,5%; H=4,8%„; N = 14,9/0; Cl =18,8%. Talált: C=43,9%; H = 5,0%; N = 14,8%; Cl= 18,9%. C) l-Ciklopropil-2-oxo-imidazolidin (XII képletű vegyület). Ezt az anyagot N-ciklopropil-etiléndiaminból (Fp)4= 54—58 °C; ciklopropilamin 2-klóretilaminnal való reagáltatása útján előállítva) és szénsav-difenilészterből állítjuk elő (4 óra alatt 180 °C-on). Fp0 l5=92—99 °C. Számított: C = 57,l%; H = 7,9%; N = 22,2%. Talált: C = 57,l%; H = 7,9%; N = 20,4%. 2. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-p-hidroxifenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XIII képletű vegyület). Ezt a penamkarbonsav-származékot megkapjuk, ha 1,5 súlyrész Amoxicillin-trihidrátot 0,68 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidinnal az 1. példában leírt módon reagáltatunk. Kitermelés: 1,6 súlyrész cím szerinti vegyület. (í-laktám-tartalom : 77%. (A penamkarbonsav-származék mintegy 12% nyitott (i-Iaktám-gyűrűs anyagot tartalmaz.) IR-sávok (nujolban, a karbonil-tartományban): 1750, 1695, 1650, 1590 és 1530—1500 cm '-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,5—2,9 (2H), 3,05—3,40 (2H), 4,35-^l,7 (3H), 5,83 (1H), 6,1—6,8 (4H), 7,25—7,7 (1H), 8,4 (3H), 8,5 (3H) és 9,05— 9,4 ppm-nél (4H). Az NMR-spektrum alapján a penamkarbonsav-származék mintegy 1,5 mólekvivalens vizet, 0,16 mólekvivalens etilacetátot és 0,16 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük : Számított: C=49,3%; H = 5,3%; N=ll,5%; S = 5,3%. Talált: C=48,8%; H = 5,3%; N = ll,5%; S=5,5%. 3. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidin-l-il)-karboniIamino]-a-(l,4-ciklohexadien-l-il)-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XIV képletű vegyület). Ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon 1,0 súlyrész Epicillinből és 0,54 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidinből állítjuk elő. Kitermelés: 1,2súlyrész nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3- -ciklopropil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-a-(l,4- -ciklohexadien-l-il)-acetamido}-penam-3-karboxilát. [i-laktám-tartalom: 89%. (A penamkarbonsav-származék mintegy 2% nyitott fi-laktám-gyűrűs anyagot tartalmaz.) IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1760, 1705, 1650, 1590 és 1520 cm-’-nél. NMR jelek t=4,1 (1H), 4,3 (2H), 4,5 (2H). 5,05 (1H), 5,8 (1H), 6,0—6,75 (4H), 7,0—7,6 (5H), 8,3 (3H), 8,4 (3H) és 9,1—9,3 ppm-nél (4H). Az NMR-spektrum alapján az anyag mintegy 1,6 mól-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
