175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 175697 20 ekvivalens vizet, 0,13 mólekvivalens etilacetátot és 0,07 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük : Számított: C=50.1%; H=5,7%; N=12,l%; S = 5,6%. Talált: C=49,8%; H = 5,5%; N = 12,2%; S-5,8%. 4. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-cikIopropil-imidazoIidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetilcef-3-em-4-karboxilát (XV képletű vegyület). Ezt a cefalosporint megkapjuk, ha 1,5 súlyrész Cephaloglycin-dihidrátot és 0,6 súlyrész l-klórkarbonil-2- -oxo-3-ciklopropil-imidazolidint az 1. példában penicillinre leírt eljárásmód szerint egymással reagáltatunk. Kitermelés: 1,6 súlyrész nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3- -ciklopropil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karboxilát. (3-laktám-tartalom : 89%. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1790, 1735 (váll), 1715, 1680 (váll), 1615 és 1550— 1530 cm-'. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,35—2,75 (5H), 4,2—4,5 (2H), 4,95—5,2 (3H), 6,1—6,7 (6H), 7,3—7,7 (1H), 7,95 (3H) és 9,15—9,35 ppm-nél (4H). Az anyag mintegy 2 mólekvivalens vizet és 0,35 mólekvivalens etilacetátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük : Számított: C=48,0%; H = 5,l%; N = 10,8%; S=5,0%. Talált: C=48,l%; H = 5,0%; N=ll,5%; S=5,l%. 5. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-(2-piridil)-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetiI-penam-3-karboxilát (XVI képletű vegyület). Ezt a penicillint az 1. példában leírt módon 2,0 súlyrész Ampicillin-trihidrátból és 1,1 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-(2-piridil)-imidazolidinből kapjuk meg. Kitermelés: 1,6 súlyrész cím szerinti vegyület. [)-laktám-tartalom: 79%. (A penicillin mintegy 6% olyan anyagot tartalmaz, amely a (3-laktám-gyűrű felnyílása útján keletkezett.) ÍR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1780, 1715, 1685 (váll), 1655, 1595 és 1515 cm '-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=1,5—3,1 (9H), 4,35 (1H), 4,35—4,6 (2H), 5,8 (1H), 5,8—6,3 (4H), 8,4 (3H) és 8,5 ppm-nél (3H). A penicillin az NMR-spektrum alapján mintegy 1,2 mólekvivalens vizet, 0,27 mólekvivalens etilacetátot és 0,3 mólekvivalens nátrium-3-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük : Számított: C=52,1%; H=5,2%; N = 12,8%; S=4,9%. Talált: C = 51,8%; H=5,4%; N = 12,9%; S=5,3%. B) l-KIórkarbonil-2-oxo-3-(2-piridil)-imidazolidin (XVII képletű vegyület). 6,0 súlyrész l-(2-piridil)-2-oxo-imidazolidin 60 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 10 °C-on 3,4 térfogatrész foszgén 10 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk 0 °C-on, azután 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 5,6 térfogatrész trietilamin és 10 térfogatrész tetrahidrof urán keverékét csepegtetjük hozzá, az elegyet 24 óráig állni hagyjuk 20 °C-on, a jelenlevő csapadékot eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,4 súlyrész savklorid válik ki. Op.: 176—180 °C (nyerstermék). Számított: C=41,2%; H = 3,4%; Cl =27,1%; N = 16,0%. Talált: C=42,0%; H=4,4%; Cl=25,2%; N= 16,2%. A kiindulási anyagként felhasznált anyagot, az l-(2- -piridil)-2-oxo-imidazolidint N-(ß-klöretil)-N'-(2-piridil)-karbamidból (Op.: 116 °C; készült 2-aminopiridinből és (3-klóretil-izocianátból) kálium-hidroxiddal vizes etanolban reagáltatva állítjuk elő. Op. : 164 °C. 6. példa A) Nátrium-6-{D-«-[(2-oxo-3-/3-piridil/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XVIII képletű vegyület). Ezt a penicillin-származékot megkapjuk, ha 4,0 súlyrész Ampicillin-trihidrátot és 2,6 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-(3-piridil)-imidazolidin-hidrokloridot az 1. példában leírt módon egymással reagáltatunk és az izolálásnál, az oldhatatlan anyagok eltávolítása után a vizes fázist 3,0 pH-nál ötszörös mennyiségű etilacetáttal kirázzuk. Kitermelés: 2,1 súlyrész cím szerinti vegyület. (Kristályos.) p-Iaktám-tartalom : 86%. (A penicillin-származék mintegy 9% nyitott [i-laktám-gyűrűs komponenst tartalmaz.) IR-spektrum (nujolban; a karbonil-tartományban): 1760, 1720, 1600, és 1530 cm^-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=1,15 (d, 1H), 1,6—2,1 (2H), 2,3—2,8 (6H), 4,4 (1H), 4,4—4,65 (2H), 5,8 (1H), 6,07 (4H), 8,43 (3H) és 8,50 ppm-nél (3H). A penicillin mintegy 2 mólekvivalens vizet és 0,05 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük. Számított: C=50,6%; H=5,0%; N = 13,9%; S=5,3%. Talált: C=48,8%; H=5,2%; N=13,4%; S=5,8%. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-(3-piridil)-imidazolidin-hidroklorid (XIX képletű vegyület). 4,0 súlyrész l-(3-piridil)-2-oxo-imidazolidin 40 térfogatrész benzonitrilben készített szuszpenziójába 80 °C- on 6 óra hosszat foszgént vezetünk, majd még 20 óráig keverjük a reakcióelegyet 80 °C-on, lehűlés után a csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. Kitermelés: 6,1 súlyrész. Olvadáspont : 204—206 °C (nyers termék). Számított: C=41,2%; H = 3,4%; Cl=27,l%; N = 16,0%. Talált: C=42,0%; H = 3,S%; Cl=26,8%; N=16,0%. A kiindulási anyagként felhasznált l-(3-piridil)-2-oxo-imidazolidint N-(3-piridil)-etiléndiaminból (Fp02" 132—40 °C; készült N-(3-piridü)-aminoacetonitrilből hidrálás útján) és szénsav-dietilészterből állítjuk elő. Olvadáspont: 158,5—160,5 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
