175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 175697 16 a szokásos hajtóanyagokat, például klór-fluor-szénhidrogéneket tartalmazhatják. Az oldatok és az emulziók a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, mint oldószereket, oldásközvetítőket és emulgeátorokat, például vizet, etilalkoholt, izopropilalkoholt, etilkarbonátot, etilacetátot, benzilalkoholt, benzilbenzoátot, propilénglikolt, 1,3-butilénglikolt, dimetilformamidot, olajokat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerinformait, tetrahidrofurfurilalkoholt, polietilénglikolokat és a szorbitán zsírsavésztereit vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. Parenterális alkalmazásra az oldatok és emulziók steril és a vérrel izotóniás formában is létezhetnek. A szuszpenziók a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, mint a folyékony higítószerek, például víz, etilalkohol, propilénglikol, a szuszpendálószerek, például etoxilezett izosztearilalkoholok, polioxietilénszorbit- és -szorbitánészterek, mikrokristályos cellulóz, alumínium-metahidroxid, bentonit, agar-agar és tragant, vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. A nevezett formulázási alakok színezékeket, konzerválószereket, valamint illat- és ízjavító adalékokat, mint a borsmentaolaj és az eukaliptuszolaj, és édesítőszereket, például szacharint tartalmazhatnak. A gyógyászatilag hatásos vegyületeknek célszerűen az összkeverékre vonatkoztatva mintegy 0,1—99,5, előnyösen mintegy 0,5—95 súlyszázaléknyi koncentrációban kell a fent nevezett gyógyászati készítményekben jelen lenni. A fentiekben felsorolt gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A nevezett gyógyászati készítmények előállítása szokásos módon, ismert módszerek szerint, például a hatóanyagnak vagy a hatóanyagoknak a hordozóanyaghoz vagy a hordozóanyagokhoz való keverése útján történik. A találmány szerint előállított hatóanyagokkal, valamint gyógyászati készítményekkel a fentiekben megnevezett megbetegedéseket védhetjük ki, enyhíthetjük és/vagy gyógyíthatjuk meg. A hatóanyagokat vagy a gyógyászati készítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen parenterálisan, különösen intravénásán és intramuszkulárisan alkalmazhatjuk. Általában mind a humán-, mind az állatgyógyászatban előnyösnek mutatkozott a kívánt hatás elérésére a találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagokat mintegy 6—800, előnyösen 15—300 mg/testsúlykilogramm összmennyiségekben adni 24 óránként, adott esetben több, például 3 egyszeri adag formájában. Az egyszeri adag a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat előnyösen mintegy 2—300, különösen 10—150 mg/testsúlykilogramm mennyiségben tartalmazza. Szükséges lehet azonban eltérni a nevezett adagolásoktól, méghozzá a kezelendő egyed fajtájától és testsúlyától, a megbetegedés fajtájától és súlyosságától, a gyógyszer kikészítésétől és alkalmazási módjától, valamint attól az időszakasztól, illetve intervallumtól függően, amelyben a kezelés történik. így bizonyos esetekben a fentiekben megnevezett hatóanyagmennyiségeknél kevesebb is elegendő lehet, míg más esetekben a fent megadott hatóanyagmennyiségeket túl kell lépnünk. A mindenkor kívánatos optimális dozírozást és alkalmazási módot minden szakember szakismeretei alapján könnyen meghatározhatja. Takarmányadalékanyagként való alkalmazás esetén az új vegyületeket szokásos módon a takarmánnyal, illetve a takarmánykészítménnyel vagy az ivóvízzel adhatjuk. Ezáltal megakadályozhatjuk a Gram-negatív vagy a Gram-pozitív baktériumok okozta fertőzéseket, valamint a takarmány jobb értékesítését érhetjük el. Az új fi-laktám-vegyületek erős antimikróbás hatásukkal, amelyet in vivo és in vitro vizsgáltunk, valamint orális reszorbeálhatóságukkal tűnnek ki. A találmány szerinti p-laktám-antibiotikumokat a hatásspektrum szélesítése céljából vagy a hatás növelésére aminoglykozid-antibiotikumokkal is kombinálhatjuk, mint amilyenek például a gentamicin, sisomicin, kanamicin, amikacin vagy a tobramicin. A találmány szerinti ß-laktäm-vegyületek hatékonyságát például a következő in vitro és in vivo kísérletekkel demonstrálhatjuk : a) In vitro kísérlet: Az 1., 6., 16. és 29. példák szerint előállított vegyületeket, amelyeket a találmány szerinti vegyületek tipikus képviselőinek tekinthetünk, Müller—Hinton-táptalajjal 0,1 súlyszázalék glükóz hozzáadásával, 100 [i.g/ml koncentrációra hígítunk. A táptalajban mindenkor 1 • 105— 2 • 105 baktérium van milliliterenként. Az ezen anyaggal megtöltött csövecskéket mindig 24 óráig inkubáljuk, majd meghatározzuk a zavarosság mértékét. A zavarosodásmentesség hatást jelez. A 100 [zg/ml-es dozírozásnál a következő baktérium-kultúrák maradtak zavarosodásmentesek : Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes species; Serratia marcescens; Escherichia coli BE; Salmonella species; Shigella species; Proteus, indolnegativ és indolpozitív species; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella species; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis species; Diplococcus pneumoniae species; Streptococcus pyogenes W. ; Enterococcus species ; Lactobacillus species; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M.; Clostridium botulinum; Clostridium tetani; Borrelia species. b) In vivo kísérlet : Az I. táblázatból láthatjuk a találmány szerinti egyik vegyület, amelyet ezen vegyületek tipikus képviselőjének tekinthetünk, hatását néhány baktériummal szemben fehéregereken végzett állatkísérletben. A CFj törzsből származó fehéregereket intraperitoneálisan fertőztük meg a mindenkor megadott baktériumfajtával. I. táblázat Állatkísérlet fehéregéren Az EDjo meghatározása 24 óra múlva Mikroorganizmus Dózis mg 1. példa szerint előállított vegyület/teatsúlykilogramm-ban* Escherichia coli C 165 1- 200 Klebsiella 2- 100 *=szubkután beadás Kezelés: egyszeri: 30perccel a fertőzés után kétszeri: a) 30 perccel a fertőzés után b) 90 perccel a fertőzés után 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
