175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 175697 6 roxid, kalcium- és magnézium-hidroxid, nátrium- és kálium-karbonát, kalcium-karbonát, nátrium- és kálium-hidrogén-karbonát, alumínium-hidroxid és ammónium-hidroxid. Szerves bázisokként primer, szekunder és tercier alifás aminokat, valamint heterociklusos aminokat alkalmazhatunk. Példaképpen megnevezzük a következőket: di- és tri(rövidszénláncú)alkilaminok, például a dietilamin, trietilamin, tri-(ß-hidroxietil)-amin, prokain, dibenzilamin, N,N'-dibenzil-etiléndiamin, N-benzil-ß-fenil-etilamin, N-metil- és N-etil-morfolin, 1-efenamin, dehidroabietilamin, N,N'-biszdehidroabietil-etiléndiamin, N-(rövidszénláncú)alkilpiperidin. Az úgynevezett bázisos aminosavak, mint a lizin vagy arginin is felhasználásra kerülhet előnyösen bázisként. Különösen előnyös sók a nátrium-sók. A találmány szerinti vegyületek összes kristály- és hidrátformája, valamint a sók ezen formái azonos módon antibakteriális hatásúak. A találmány szerint alkalmazható II általános képletű vegyületek már ismeretesek vagy ismert módszerek szerint előállíthatok (lásd például E. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and London, 1972). Példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: 6-(a-amino-fenilacetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav (rövid jelölése: Ampicillin); 6-(a-amino-p-hidroxifenilacetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav (rövid jelölése: Amoxicillin) ; 6-(a-amino-p-metilfeniIacetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav ; 6-(a-amino-p-klórfenilacetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav ; 6-[2-amino-2--(l,4-ciklohexadien-l-iI)-acetamido]-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav (rövid jelölése: Epicillin); 7-(a-amino-fenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav; 7-(oc-amino-fenilacetamido)-3-acetoximetiI-cef-3-em-4-karbonsav (rövid jelölése: Cephaloglycin); 7-(a-amino-fenilacetamido)-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3- -em-4-karbonsav ; 7-(a-amino-fenilacetamido)-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav, valamint a nátrium-sók és a mono- és di-(trimetilszilil) -származékok ezekből a vegyületek bői. Kiindulási anyagként a találmány szerinti eljárásban a II általános képletű vegyületek összes kristály- és hidrátformája és sója alkalmazható. A kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerek szerint megkaphatok. Például szokásosan IV általános képletű vegyületeknek például W—CE—W általános képletű vegyületek, például foszgén vagy tiofoszgén, moláris mennyiségével inert, szerves oldószerekben, mint például tetrahidrofuránban, vagy víz és inert, szerves oldószerek, mint például kloroform, keverékében 0—25 °C hőmérsékleten, egy bázis, mint például trietilamin, moláris mennyiségének jelen vagy távollétében való reagáltatása és a termék szokásos feldolgozása és tisztítása útján állíthatók elő. A IV és III általános képletű vegyületek előállítását mindenkor megadjuk a példákban, amennyiben az irodalomban nem lennének leírva. Analóg módon az összes többi kiindulási vegyület előállítható. Példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: IX általános képletű vegyületek : Z' W' ciklopropil—Cl ciklopropil—Br ciklopropil-N, 2-metilciklopropil—Cl 2,2-dimetiIciklopropil—Cl 1 -metilciklopropil—Cl 2-klórciklopropil—Cl 2-metoxiciklopropil—Cl 2-metilkarbonil-ciklopropil—Cl 2-furilciklopropil—Cl 1-ciklopropenil—Cl 2-ciklopropenil—Cl ciklobutil—Cl 3-metoxiciklobutil—Cl ciklopentil—Cl 2-furil—Cl 3-furil—Br 2-pirrolil—Cl 3-pirrolil—Cl 2-piridil—Cl 3-piridil—Cl 4-piridiI—Cl izoxazol-5-il—Cl izoxazol-4-il—Cl l,2-piron-6-il—Cl 2-metilszulfonil-l,3,4-tiadiazol-5-il—Cl benztiazol-2-il—Cl pirimidin-2-il—Cl. A II és III általános képletű vegyületek találmány szerinti reakciójánál hígítószerként a víz és az összes szokásos inert szerves oldószer, adott esetben vízzel alkotott keverék formájában, számításba jön gyakorlatilag. Ha a III általános képletű vegyületekkel való reagáltatáshoz nem szililezett II általános képletű vegyületeket használunk, akkor ezt a reakciót például víz tetszés szerinti keverékeiben olyan szerves oldószerekkel végrehajthatjuk, amelyek vízzel keverhetők, például ketonokkal, mint az aceton, gyűrűs éterekkel, például tetrahidrofuránnal és dioxánnal, nitrilekkel, például acetonitrillel, formamidokkal, például dimetilformamiddal, dimetilszulfoxiddal, vagy alkoholokkal, például izopropanollal alkotott keverékekben. Eközben a reakcióelegy pH-ját bázisok adagolásával vagy puffer-oldatok akalmazásával (például foszfát- vagy citrát-puflferekkel) például mintegy 6,5 és 8,0 között tartjuk. A találmány szerinti eljárást azonban ugyanígy egy más pH-tartományban, például 1,5 és 9,5 között, például 4,5 és 9,0 vagy 2,0 és 4,5 között is végrehajthatjuk. A reakció vízzel nem elegyedő oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, mint a kloroform vagy a metilénklorid, is végrehajtható bázis, előnyösen trietilamin, dietilamin vagy N-etilpiperidin hozzáadásával. A reakciót végrehajthatjuk továbbá egy vízből és egy vízzel nem elegyedő oldószerből, mint például éterből, például dietiléterből, halogénezett szénhidrogénből, például kloroformból és metilénkloridból, szénkénegből, ketonokból például izobutil-metilketonból, észterekből, például etilacetátból, aromás oldószerekből, például benzolból álló keverékben, amikoris célszerű a reakcióelegyet erőteljesen keverni és a pH-értéket bázis hozzáadásával vagy puffer-oldatok alkalmazásával 1,5 és 9,5, előnyösen 4,5 és 9,0 vagy 2,0 és 3,0 között tartani. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
