175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 175697 8 A reakciót azonban egyedül vízben, szerves oldószerek távollétében is végrehajthatjuk szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében vagy pufferanyagok alkalmazása mellett. A II általános képletű vegyületek részére szilil-csoportokként az összes az irodalomban leírt és hasonló célra alkalmazott szilil-csoport alkalmas. Ezen szilil-csoportok egynémelyikéről ismeretes, például a trimetilszilil-csoportról, hogy a víz vagy a hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerek gyorsan lehasítják. Más szilil-csoportokról, például a dimetoxi-metil- vagy a dimetil-terc-butil-szilil-csoportról ezzel szemben az ismert, hogy lényegesen hidrolízis-állóbbak. Az alkalmazott szililcsoportok fajtájától függően ezért adott esetben teljesen víz és hidroxil-csoport mentes oldószerben kell dolgozni. Ha a III általános képletű vegyületekkel való reakcióban monoszililezett II általános képletű vegyületeket alkalmazunk, akkor bázis hozzáadásával vagy anélkül, előnyösen bázis hozzáadásával dolgozunk. Ha diszililezett II általános képletű vegyületeket alkalmazunk, akkor bázis hozzáadásával vagy anélkül, előnyösen bázis hozzáadása nélkül dolgozunk. Bázisként az összes, a szerves kémiában szokásosan alkalmazott szervetlen vagy szerves bázist alkalmazhatjuk, mint az alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidokat, alkáliföldfém-oxidokat, alkáli- és alkáliföldfém-karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat, ammóniát, primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminokat valamint heterociklusos bázisokat. Példaképpen megnevezzük a nátrium- és kálium-hidroxidot, a kalcium-hidroxidot, a kalcium-oxidot, a nátrium- és kálium-karbonátot, a nátrium- és kálium-hidrogén-karbonátot, az etilamint, a metil-etilamint, a trietilamint, a hidroxietilamint, az anilint, a piridint és a piperidint. Puíferkeverékekként alkalmas az összes, a szerves kémiában szokásosan alkalmazott pufferkeverék, mint a foszfát-puffer, a citrát-puffer és a triszhidroximetil-aminometán-puffer. A reakcióelegy hőmérsékletét a II és a III általános képletű vegyületek reagáltatásánál széles határok között változtathatjuk. Általában mintegy —20 és mintegy +50 °C, előnyösen 0 és +25 °C között dolgozunk. Mint a legtöbb kémiai reakciónál, magasabb és alacsonyabb hőmérsékleteket is alkalmazhatunk a megadottnál. Ha azonban a megadott értékeket jelentősen túllépjük, növekvő mértékben létrejönnek mellékreakciók, amelyek a kitermelést csökkentik vagy a termékek tisztaságát hátrányosan befolyásolják. Másrészről a túlságosan lecsökkentet reakcióelegy-hőmérséklet olyan erősen lecsökkenti a reakciósebességet, hogy a kitermelésben csökkenések léphetnek fel. Az átalakítást normál nyomáson, de lecsökkentett vagy megemelt nyomáson is végrehajthatjuk. Általában normál nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárás végrehajtásánál a reakciópartnereket ekvimoláris mennyiségekben hozhatjuk egymással reakcióba. Bizonyos körülmények között azonban célszerű lehet a reakciópartnerek egyikének feleslegben való alkalmazása a kívánt (i-laktám-antibiotikum tisztításának vagy tiszta állapotban való előállításának megkönnyítése vagy a kitermelés növelése érdekében. Például a II általános képletű reakciópartnert 0,1—0,3 mólekvivalensnyi feleslegben alkalmazhatjuk és így víztartalmú oldószerkeverékekben a III általános képletű reakciópartnerek kisebb mérvű bomlását érjük el. A II általános képletű reakciópartnert vizes ásványi savakban való jó oldékonysága folytán a reakcióelegy feldolgozásánál könnyen el tudjuk távolítani. Másrészről azonban a III általános képletű reakciópartnereket is előnyösen alkalmazhatjuk például 0,1— 1,0 mólekvivalensnyi feleslegben. Ezáltal a II általános képletű reakciópartnereket jobban kihasználhatjuk és a vizes oldószerekben a III általános képletű reakciópartnereknek mellékreakciókénl végbemenő bomlását kompenzálhatjuk. Mivel a feleslegben alkalmazott III általános képletű vegyületek vízben gyorsan semleges, nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekké alakulnak, melyeket könnyű eltávolítani, a fí-laktám-vegyületek tisztaságát ez alig befolyásolja károsan. A bázisokat ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk, de feleslegben is hozzáadhatjuk a II és a III általános képletű vegyületekhez képest. A bázis mennyisége magától értetődően a kiválasztott pH-érték-tartomány betartásától függ. A reakcióelegy feldolgozása a találmány szerinti [i-laktám-vegyületek és sóik előállítására, valamint ezen vegyületek tisztítása a penicillineknél és cefalosporinoknál általában szokásos módon történik, például az oldószer eltávolítása, a maradék szerves oldószerben való felvétele, a termék kicsapása és átkristályosítása útján. A nátrium-sókat különösen előnyös módon a szabad sav éteres oldatából nátrium-2-etilhexanoáttal való kicsapás útján kapjuk meg. Ha a találmány szerinti reakciók során mono- vagy diszililezett származékait alkalmazzuk a II általános képletű vegyületnek, akkor a szilil-csoport(ok) lehasadása a reakcióelegy vizes feldolgozása során, adott esetben savas pH-nál végbemegy. Új hatóanyagokként részletezve a következőket nevezzük meg. V általános képletű vegyületek : z 1 B ífenilciklopropil•Í4-hidroxifenil- Iciklohexa-1,4-dien- 1-ilrfenil-ciklobutil-Í4-hidroxifenil- Iciklohexa-1,4-dien-1 -il-2-met oxi-3,4-dioxorfenil-ciklobutenil-I4-hidroxifenil- Iciklohexa-1,4-dien-l-ilífenil-3-oxa-ciklobutil-J4-hidroxifenil- Iciklohexa-1,4-dien- 1-il-■fenill-metil-3-oxa-ciklobutilj4-hidroxifenil[ciklohexa-1,4-dien- 1-il.fenilciklopentilj4-hidroxifenil- Iciklohexa-1,4-dien-1 -il.fenil-3-furill4-hidroxifeniljciklohexa-1,4-dien- 1-ilfenil-2-pirril-l+hidroxifenil[ciklohexa-1,4-dien-1 -il-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
