175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 175697 36 térfogatrész benzonitrillel készített szuszpenzióján 24 órán keresztül 100 °C-on keverés közben lassan foszgént vezetünk át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet leszívatjuk és a csapadékot éterrel mossuk. Kitermelés: 5,9 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(2- -pirimidinil)-imidazolidin-hidroklorid. Az egyesített anyalúgokat bepároljuk és olajszivattyú segítségével megszárítjuk. Kitermelés: 2 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-(2-pirimidinil)-imidazolidin. IR-sávok (nujolban) : 1800, 1714, 1556, 1276, 1162 és 729 cm_1-nél. Számított: C=42,3%; H = 3,l%; Cl=15,7%; N=24 7%. Talált: 0=42,5%; H=4,l%; Cl=16,2%; N=22,7%. C) l-(2-Pirimidinil)-2-oxo-imidazolidin (LXVI képlet). Az előállítás a 29C példában leírt módon történik 20 súlyrész N-(2-pirirnidinil)-N'-(ß-kl0retil)-karbamidból (2-aminopirimidinből és p-klóretil-izocianátból 50%-os kitermeléssel készült; metanolból átkristályosítva az olvadáspontja: 163 °C) és ekvivalens mennyiségű n-butillítiumból tetrahidrofuránban történik. Átkristályosítás vizes acetonból. Op.: > 260 °C. Kitermelés l-(2-pirimidinil)-2-oxo-imidazolidinra : 81%. Számított*: C=41,0%; H = 5,0%; N=27,2%; 0=16,7%. Talált: C=40,5%; H=4,9%; N=27,4%; 0=16,2%. * 80% termék+ 10% lítium-klorid + 10% víz keverékre számított. IR-sávok (nujolban): 3450—3050, 1718, 1678, 1640, 1570 és 1264 cm_1-nél. 36. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/2-pirimidinil/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-feniIacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxiIát (LXVII képlet ű vegyület). Ezt a penicillint az 1. példában leírt módon 6,7 súlyrész Ampicillinből és 3,7 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(2-pirimidinil)-imidazolidinból 33%-os kitermeléssel állítjuk elő. A termék cím szerinti vegyület-tartalma az IR- és az NMR-spektrumok alapján 87%. IR-sávok (nujolban): 3420—3180, 1768, 1755, 1716, 1659, 1598, 1526, 1423, 1398, 1255 cm-‘-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=1,2 (2H), 2,3— 2,9 (6H), 4,3 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 5,6—6,3 (4H), 8,4 (3H) és 8,46 ppm-nél (3H). 37. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/2-pirimidinil/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-a-(l,4-ciklohexadien-l-il)-acetamido}-2,2-dimetil~penam-3-karboxilát (LXVIII képlet). Ezt a penicillint az 1. példában leírt módon 1,0 súlyrész Epicillinből és 0,6 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3- -(2-pirimidinil)-imidazolidinból állítjuk elő 40%-os kitermeléssel. A termék cím szerinti vegyület-tartalma az IR- és az NMR-spektrum alapján 73%. IR-sávok (nujolban): 1770, 1755, 1716, 1650, 1590— 1520 és 1253 cm^'-nél. NMR jelek (deuterium-oxidban) t=1,5 (2H), 2,75 (1H), 4,05 (1H), 4,3 (2H), 4,5 (2H), 5,05 (1H), 5,7 (1H), 6,05 (4H), 7,3 (4H), 8,4 (3H) és 8,45 ppm-nél (3H). 38. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/2-pirimidinil/-imidazoIidin-l-il)-karbonilamino]-p-hidroxifenilacetamido}-2,2- -dimetil-penam-3-karboxilát (LXIX képletű vegyület). Ezt a penicillint az 1. példában leírt módon 2,0 súlyrész Amoxicillinből és 1,25 súlyrész l-klórkarbonil-2- -oxo-3-(2-pirimidinil)-imidazolidinból állítjuk elő 41%os kitermeléssel. A termék cím szeiinti vegyület-tartalma az IR- és az NMR-spektrumok alapján 75%. IR-sávok (nujolban): 3320, 1770, 1757, 1716, 1654, 1595—1505, 1255 cm^-nél. NMR jelek (deuterium-oxidban) t=1,35 (2H), 2,7 (3H), 3,1 (2H), 4,47 (1H), 4,53 (2H), 5,8 (1H), 6,05 (4H) és 8,5 ppm-nél (6H). 39. példa 7-{D-a -[(2-oxo-3-/3-piridil/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-em-4- -kai bonsav és nátrium-sója (LXX képletű vegyület). Ezt a cefalosporint megkapjuk, ha 4,5 súlyrész Cephaloglycin-dihidrátot és 3,3 súlyrész l-klórkarbonil-2- -oxo-3-(3-piridil)-imidazolidin-hidrokloridot az 1. példában penicillinre leírt módon egymással reagáltatunk, és az izolálásnál, az oldhatatlan anyagok 7 pH-nál való eltávolítása után, 1,5 pH-nál a szabad cefalosporinsavat kicsapjuk, vízzel és etilacetáttal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 4,6 súlyrész. Olvadáspont: mintegy 230°C-tól bomlik, olvadás bomlás közben mintegy 258 °C-nál. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban) : 1780, 1725 és 1670—75 cm^’-nél. A cefalosporinsavat a következő módon alakíthatjuk át nátrium-sójává : A savat dimetilformamidban oldjuk, és egy mintegy 1 mólos, éter-metanol-eleggyel (mintegy 10: 1 arányú) készített nátrium-2-etilhexanoát-oldat számított menynyiségét adjuk hozzá, majd a sót éterrel (400 térfogatrész) csapjuk ki. Kitermelés : 4,7 súlyrész nátrium-só. Olvadáspont: bomlás mintegy 198 °C-tól; 260 °C-ig nem ad tiszta olvadékot. (3-laktám-tartalom : 75%. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1770 (váll), 1750, 1715, 1670, 1620 és 1530 cm-‘-nél. 40. példa 7-{D-a -[(2-oxo-3-/4-piridil/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetiI-cef-3-em-4--karbonsav (LXXI képletű vegyület). 5,4 súlyrész Cephaloglycin-dihidiát, 90 térfogatrész diklórmetán, 5,7 térfogatrész trietilamin és 10 súlyrész vízmentes magnézium-szulfát keverékét 1,5 óráig 20 °C-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
