175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 175697 38 on keverjük, majd a szárítószert leszívatjuk. A szűrlethez 4,6 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(4-piridil)-imidazolidint adunk és a keveréket 3 óráig 20 °C-on keverjük. Ekkor a reakcióelegyet teljesen bepároljuk rotációs bepárlón, a maradékot vízzel eldörzsöljük és leszívatás után vízzel mossuk. Kitermelés: 4,5 súlyrész cím szerinti vegyület. Olvadáspont : bomlás mintegy 250—260 °C-nál. Az elektroferogram csak egy, Bacillus subtilisszal szemben hatásos foltot mutat. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1770, 1720—25, 1655 és 1595 cm-'-nél. 41. példa A) 7-{D-a-[(2-oxo-3-/3-furil/-imidazolidin-l-il)-karboniIamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-em-4- -karbonsav (LXXII képletű vegyület) és nátrium-sója. Ezt a cefalosporint megkapjuk, ha 1,5 súlyrész Cephaloglycin-dihidrátot az 1. példában leírt módon 0,7 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(3-furil)-imidazolidinnal reagáltatunk. Az 1,5 pH-nál kiváló cefalosporinsavat leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,1 súlyrész. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1775, 1720, 1655 és 1535 cm-'-nél. Ezt a szabad savat a 39. példában leírt módon nátrium-sóvá alakítjuk át. Kitermelés: 1,3 súlyrész. Olvadáspont: lassú szétesés 215 °C-tól. fi-laktám-tartalom: 87%. IR-spektrum (nujolban, a karboniltartományban): 1760 (váll), 1740 (váll), 1710, 1660, 1600 és 1520 cm-'nél. Az anyag 3,9 mólekvivalens vizet tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük : Számított: C=46,2%; H=4,7%; N=10,4%; S=4,7%. Talált: C=45,9%; H=4,7%; N=10,7%; S=4,7%. B) l-KlórkarboniI-2-oxo-3-(3-furil)-imidazolidin (LXXIII képletű vegyület). Ezt az anyagot 2-oxo-3-(3-furil)-imidazolidinból és foszgénből tetrahidrofuránban trietilamin jelenlétében — 15 °C—F 20 °C között, 15—20 óra alatt állítjuk elő. Kitermelés: az elméleti 51%-a. Olvadáspont : 94—98 °C (nyerstermék ; még némi kiindulási anyagot tartalmaz.) C) 2-Oxo-3-(3-furil)-imidazolidin (LXXIV képlet). Ezt az anyagot N-(3-fuiil)-N'-(ß-kl0retil)-karbamidból és buti!lítiumból tetrahidrofuránban állítjuk elő —60°C-on és szublimációval tisztítjuk. Op. : 105— 117 °C. D) N-(3-Furil)-N'-(ß-klöretil)-karbamid (LXXV képlet). Ezt az anyagot 3-furil-izocianátból (furán-3-karbonsav-azidból Curtius-lebontással toluolban készül) és ß-klöretilaminbol diklórmetánban állítjuk elő. Olvadáspont : 85 °C (bomlik). Számított: C=44,4%; H=4,8%; N=14,8%. Talált: C=44,8%; H=4,7%; N=14,6%. 42. példa 6-{D-a-[(2-oxo-3-/3-furiI/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav (LXXVI képletű vegyület) és nátrium-sója. Ezt a penicillint az 1. példában leírt módon 1,1 súlyrész Ampicillin-trihidrátból és 0,6 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-(3-furil)-imidazolidinból állítjuk elő. Kitermelés nátrium-sóra: 1,0 súlyrész (kristályos). Olvadáspont : mintegy 220 °C-tó 1 bomlás. ß-laktäm-tartalom: 91%. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1780, 1700, 1680, 1640, 1590 és 1510 cm-‘-nél. Az anyag 2,4 mólekvivalens vizet tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük : Számított: C=48,6%; H=4,5%; N = ll,8%; S=5,4%. Talált: C=48,6%; H=4,7%; N = 12,0%; S=5,5%. A példákban éteren dietilétert, nujolon paraffinolajat értünk. A %-ban megadott kitermelés értékek az elméleti termelés %-át jelentik. 43. példa Nátrium-6- {D-a -[(2-oxo-3-{2,5-dimetilpirrol-l-il}-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-penam-3-karboxilát. 11,4 súlyrész hexán-2,5-dion, 10,1 súlyrész 1-amino-2-oxo-imidazolidin (J. Amer. Chem. Soc. 78, 5349 [1956]) és 0,2 súlyrész p-toluol-szulfonsav 200 térfogatrész benzollal készült oldatát egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk, miközben a reakció folyamán keletkező vizet egy vízleválasztón keresztül elvezetjük a rendszerből. Ezután betöményítjük a reakcióelegyet és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. 9,4 súlyrész 1 -(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-2-oxo-imidazolidint kapunk, melynek fagyáspontja 166—168 °C. IR-spektrum (KBi): 3236, 1720, 1403,1265 és 760 cm-*. NMR-spektrum (CD3CN): s 5,67 (2H), s (széles), 5,64 (NH), A2B2 3,63 és 3,50 (4H), s 202 (6H) ppm (8). Molekulasúly: 179,2. Tömegspektrum (m/e): 179. Számított: C=60,32%, H=7,31%, N=23,44%. Talált: C=60,l%, H=7,2%, N=23,2%. 9,0 súlyrész 1-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-2-oxo-imidazolidin 100 térfogatrész abszolút etilacetáttal készült, —15 °C-ra lehűtött oldatához nitrogénatmoszférában 5,5 súlyrész foszgént adunk. Ezután 0—5 °C-os hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 30 térfogatrész abszolút etilacetátban feloldott 10,0 súlyrész tri-n-butilamint. A kapott elegyet egy órán át 0 °C-on, majd további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A folyadékot leszívatjuk a kevés oldhatatlan maradékról, majd bepároljuk. 25,6 súlyrész 1 -klórkarbonil-2-oxo-3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -íl)-imidazolidin és tributilammóniumklorid elegyét kapjuk. Az utóbbi vegyületet nem szükséges eltávolítani, mert nem zavarja a következő reakciólépés végrehajtását. IR-spektrum (paraffinolaj): 1800 cm-1. 28,8 súlyrész ampicillin-trihidrátot 4%-os vizes nátriumhidroxid-oldat segítségével 5—10°C-os hőmérsékleten feloldunk 500 térfogatrész 80%-os vizes tetrahidrofurán-oldatban. A pH-értéknek nem szabad a 8,3-at meghaladnia. A kapott reakcióelegyhez részletekben hozzáadunk 12,8 súlyrész 2. példa szerint előállított savkloridot, a pH-értéket 2%-os vizes nátriumhidroxid-oldat segítségével 7,3 és 7,5 között tartva. Amikot már nincs további nátriumhidroxid felhasználás, az oldatot leszivatjuk a kevés oldhatatlan anyagról és hozzáadunk 500 térfogatrész vizet. Elválasztjuk a tetrahidrofuránt és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
