175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 175697 34 Számított: C=44,6%; H=4,8%; N = 14,9%; 0=17,0%. Talált: C=44,8%; H = 5,l%; N = 14,8%; 0=17,0%. 30. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidin-1 - -il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-[(l-meti!-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát (LIX képlet). Ezt a cefalosporint 4,6 súlyrész 7-(D-a-amino-fenilacetamido)-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-iI)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav és 1,9 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3- -ciklopropil-imidazolidin reagál tatásával kapjuk 60%-os kitermeléssel. p-laktám-tartalom az IR- és az NMR-spektrumok alapján : 80%. IR-sávok (nujolban) : 3400, 3250, 1763, 1655, 1610, 1535 és 1284 cm“‘-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,3—2,8 (5H), 4,25 (1H), 4,4 (1H), 5,0 (1H), 5,6 (2H), 5,9 (3H), 6,0— 6,8 (6H), 7,35 (1H) és 9,1 ppm-nél (4H). 31. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát (LX). Ezt a cefalosporint az 1. példában leírt módon 4,4 súlyrész 7-(D-a-amino-fenilacetamido)-3-[(2-metil-1,3,4- -tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavból és 1,9 súlyrész l-klórkarboniI-2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidinből 70%-os kitermeléssel kapjuk. (i-laktám-tartalom az IR- és az NMR-spektrum alapján: 75%. IR-sávok (nujolban): 3250, 1761, 1714, 1659, 1605, 1536 és 1283 cm~'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,4—2,8 (5H), 4,3 (1H), 4,4 (1H) 5,05 (1H), 5,4 (1H), 5,8 (1H), 6,0—6,8 (6H), 7,3 (3H), 7,4 (1H) és 9,2 ppm-nél (4H). 32. példa Nátrium-7-{D-x-[(2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidin-1 - -il)-karbonilamino]-feniIacetamido}-3-[(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-iI)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát (LXI). Ezt a cefalosporint az 1. példában leírt módon 4,4 súlyrész 7-(D-a-amino-fenilacetamido)-3-[(3-metil-1,2,4- -tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav és 1,9 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-ciklopropil-imidazoldin reagáltatásával kapjuk meg 62%-os kitermeléssel. ß-laktam-tartalom az ÍR- és az NMR-spektrumok alapján mintegy 85—90%. IR-sávok (nujolban): 3250, 1762, 1715, 1658, 1618, 1540 és 1288 cm_‘-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,4—3,0 (5H), 4,25-4,6 (2H), 5,1 (1H), 5,6 (2H), 6,0—7,0 (6H), 7,5 (3H), 7,6 (1H), és 9,3 ppm-nél. 33. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidin-l--il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-[(2-trifluormetil--1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát (LX1I képlctű vegyület). Ezt a cefalosporint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész 7-(D-a-amino-fenilacetamido)-3-[(2-trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsaval az 1. példában leírt módon 0,39 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidinnal reagáltatunk. A tetrahidrofurántól megszabadított reakcióelegy 1,0 pH-ra való megsavanyításakor a szabad cefalosporinsav kiválik. Ezt leszívatjuk. Nátrium-sóvá való átalakításához kevés dimetilformamidban feloldjuk, a számított menynyiségű nátrium-2-etilhexanoátot (metanol-tartalmú éterben oldva) hozzáadjuk és ezt a keveréket 150 térfogatrész 0 °C-os éterbe keverjük bele. A kivált nátriumsót dekantálással elválasztjuk majd éterrel és izopropanollal kezeljük. A terméket leszívatjuk és exszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk. Kitermelés: 0,9 súlyrész cím szerinti vegyület. [í-laktám-tartalom : 60% (jodometriásan meghatározva). Olvadáspont: mintegy 195 °C-tól (bomlik). IR-sávok (nujolban): 3400, 3230, 1770, 1760, 1715, 1660, 1600 és 1525—35 cm ^-nél. 34. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karboxilát (LXI II képletű vegyület). Ezt a cefalosporint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész 7-(D-a-amino-feniIacctamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4- -karbonsavat az 1. példában leírt módon 0,49súlyrész l-kIórkarbonil-2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,1 súlyrész cím szerinti vegyület. fi-laktám-tartalom: 85% (jodometriásan mérve). Olvadáspont : mintegy 220 °C-tól (bomlik). NMR jelek t=2,55 (5H), 4,0—4,3 (1H), 4,5 (1H), 4,8—5,1 (1H), 6,0—6,9 (6H), 7,2—7,7 (1H) és 9,1— 9,4 ppm-nél (4H). IR-sávok (nujolban): 3400, 3250, 1780, 1760, 1720 és 1655 cm '-nél. 35. példa AJ Nátrium-7-{D-«-[(2-oxo-3-/2-pirimidinil/-imidazolidin- l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoxi - metil-cef-3-em-4-karboxilát (LXLV képletű vegyület). Ezt a cefalosporint az 1. példában leírt módon kapjuk meg 2,0 súlyrész Cephaloglycinből és 1,13 súlyrész 1- -klórkarbonil-2-oxo-3-(2-pirimidinil)-imidazolidinból 33%-os kitermeléssel. A termék cím szerinti vegyület-tartalma az NMR- spektrum alapján 60%. IR-sávok (nujolban): 3460—3140, 1770, 1755, 1717, 1654, 1598, 1565—1520, 1252, 1228, 1068, 1024, 748, 720 és 620 cm-‘-nél. NMR jelek (deuterium-oxidban) x=l,25 (2H). 2,3— 3,0 (6H), 4,25 (1H), 4,45 (1H), 5,1 (3H), 5,8—6,4 (4H), 6,5 (1H), 6,85 (1H) és 7,9 ppm-nél. B) 1 -Klórkarbonil-2-oxo-3-(2-pirimidinil)-imidazolidin (LXV képletű vegyület). 5,4 súlyrész l-(2-pirimidinil)-2-oxo-imidazolidin 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
