175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 175697 32 Ezt a cefalosporint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Cephaloglycin-dihidrátot az 1. példában leírt módon 0,61 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(benztiazol-2-il)-imidazolidinnal reagáltatunk. A vizes nátrium-só-oldat megsavanyításakor természetesen a szabad cefalosporinsav vízben és etilacetátban nehezen oldható csapadék formájában kiválik. Ezt leszívatjuk, majd kevés dimetilformamidban feloldjuk, 1 mólos, metanol-tartalmú éterrel készített nátrium-2-etilhexanoát-oldat számított menynyiségét adjuk hozzá, majd ezt az oldatot sok éterbe keverjük bele. Eközben kiválik a keresett nátrium-só. Kitermelés: 1,3 súlyrész. (i-laktám-tartalom: 87%. (A cefalosporin továbbá a megfelelő, nyílt p-laktám-gyűrűs termék 4%-át tartalmazza.) IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban) : 1770, 1730, 1670, 1612 és 1518 cm-'-nél. Összegképlet : CzsHziNfcNaOgSj • 2,6H20. Számított: C=48,4%; H=4,2%; N = ll,7%; S=8,9%. Talált: C=48,4%; H=4,0°/o; N=ll,8°/0; S=8,9%. 27. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/benztiazol-2-il/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-p-hidroxifenilacctamido}-2,2- -dimetil-penam-3-karboxilát (Lili képletü vcgyület). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Amoxicillin-trihidrátot az 1. példában leírt módon 0,68 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(bcnztiazoi-2-il)-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,4 súlyrész cím szerinti vegyület. p-laktám-tartalom: 75%. IR-spektrum (nujolban. a karbonil-tartományban): 1783, 1762, 1725, 1660, 1610—1595 és 1510cm^'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2‘15—2,5 (2H), 2,5—2,9 (4H) 3,08—3,32 (2H) 4,38—4,65 (3H), 5,85 (1H), 6,05 (széles 4H) 8,42 (3H) és 8,49 ppm-nél (3H). A penicillin az NMR-spektrum szerint 4,7 mólekvivalens vizet és 0,75 mólekvivalcns nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük. Számított: C=47 1%; H-5,5%; N= 10,0%; S = 7,6%,. Talált: 0-47,1%; H-6,1%; N-10,0%; S=7,5%. 28. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-o.\o-3-/benztiazol-2-iI/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-a-(l,4-ciklohexadien-l-il)-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxi!át (LIV képlet). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Epicillint az 1. példában leírt módon 0,8 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-(benztiazoI-2-il)-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,5 súlyrész cím szerinti vegyület. [j-laktám-tartalom: 62%. (A penicillin 14% megfelelő, nyílt (ü-Iaktám-gyűrűs terméket tartalmaz.) IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1790, 1769, 1728, 1675—1663, 1610 és 1518 cirO-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,13—2,9 (4H), 4,08 (1H), 4,33 (2H), 4,5 (2H), 5,0 (1H), 5,83 (1H), 6,07 (széles 4H), 7,28 (széles 4H), 8,35 (3H) és 8,45 ppm-nél (3H). A penicillin az NMR-spektrum szerint 4,8 mólekvivalens vizet és 0,82 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük : Számított: C=48,0%; H=6,0%; N = 10,0%; S=7,6%. Talált: C=48,0%; H=6,8%; N = 10,0%; S=7,7%. 29. példa A ) Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/2-furiI/-imidazoIidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (LV képletü vegyület). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 0,7 súlyrész Ampicillin-trihidrátot az 1. példában leírt módon 1,1 súlyrész (feleslegben vett, mivel az anyag nem volt tiszta) 1-klórkarbonil-2 oxo-3-(2-furil)-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 0,6 súlyrész cím szerinti vegyület. fí-laktám-tartalom : 88%. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1773 (váll), 1755, 1724, 1665, 1605, 1550 (váll) és 1520 cm_1-nél. Összegképlet: C24H24N5Na07S • 3H20. Számított: C=47,7%; H = 5,0%; N= 11,6%; S=5,3%. Talált: C=47,6%; H=5,7%; N=ll,6%; S=5,3%. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-(2-furil)-imidazolidin (LV1). 2.0 súlyrész l-(2-furil)-2-oxo-imidazolidin (nyers termék) 30 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített, —15 °C-ra lehűtött oldatához 0,9 térfogatrész foszgént adunk. A reakcióelegyet —15 °C-on 15 percig, rfiajd 20 °C-on 3 3/4 óráig keverjük, ezután leszívatjuk. A csapadékot éterrel mossuk és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot éterrel eldörzsöljük és a képződő csapadékot leszívatjuk. A terméket még éterrel mossuk és foszfor-pentoxid fölött exszikkátorban szárítjuk. Kitermelés: l,5súlyrész. (A termék nem tiszta. A szennyeződések azonban a további reakció során nem zavarnak.) Olvadáspont : mintegy 90 °C (bomlik). C) l-(2-Furil)-2-oxo-imidazolidin (LVII képlet). 16.0 súlyrész N-(fí-klóretil)-N'-(2-furil)-karbamid 180 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatához —50 °C-on nitrogénatmoszféra alatt 13%-os, hexános butillítium-oldat 43,2 térfogatrészét csepegtetjük. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogénatmoszféra alatt 20 °C-on 3 napig állni hagyjuk. A csapadékot leszívatjuk és tetrahidrofuránnal mossuk. Ezután az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel való kezeléssel porrá alakítjuk. Ezt leszívatjuk és megszárítjuk (14,4 súlyrész). Az anyag mintegy 1 mólekvivalens lítium-kloridot tartalmaz. Szublimációval tisztítjuk. Kitermelés: 8,85 súlyrész. Olvadáspont: 118— 121 °C. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1730, 1710, 1600 és 1530 cm-'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,7—2,9 (1H), 3,5—3,7 (1H), 3,85—4,05 (1H) és 5,85—6,7 ppm-nél (4H). D) N-(fi-Klóretil)-N'-(2-furil)-karbamid (LVIII). Ezt az anyagot megkapjuk, ha furoilazid toluolos oldatát 75—95 °C-ra melegítjük és az átrendeződés és nitrogén-lehasadás után (i-klóretilaminnal reagáltatjuk. Olvadáspont : 108 °C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
