175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 175697 30 midből (olvadáspontja: 99—100 °C; készült 2-amino-5-/2-butil/-l,3,4-tiadiazoIból és (i-klóretil-izocianátból) vizes etanolban kálium-hidroxid hatására. Olvadáspont : 105—06 °C. 22. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-/5-«2-butil»-1,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-feniIacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karboxilát (XLVI képlet). Ezt a cefalosporint megkapjuk, ha l.Osúlyrész Cephaloglycint az 1. példában leírt módon 0,63 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(5-/2-butil/-l,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,2 súlyrész cím szerinti vegyület. ß-laktäm-tartalom : 90%. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban) : 1767, 1730, 1675, 1610, 1540 és 1500cm-‘-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,35—2,83 (5H), 4,23—4,47 (2H), 5,0—5,25 (3H), 5,9 (széles 4H), mintegy 6,4—7,3 (3H), 8,0 (3H) és 8,0—9,25 ppm-nél (8H). Összegképlet: C2gH30N7NaOgS2- 3H20. Számított: C=45,8%; H=4,9%; N = 13,4%; S=8,7°/„. Talált: C=45,9%; H=4,5%; N = 13,3%; S=8,7°/0. 23. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/5-«2-butil»-l,3,4-tiadiazol-2-ir/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-p-hidroxi-feniI- acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XLV1I képlet). Ezt a penicillint megkapjuk, ha l.Osúlyrész Amoxicillin-trihidrátot az 1. példában leírt módon 0,7 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(5-/2-butil/-l,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 0,9 súlyrész cím szerinti vegyület. p-laktám-tartalom : 93%. IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1785, 1770, 1730, 1675, 1612, 1540 (váll) és 1500 cm"1- nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,5—2,9 (2H), 3,05—3,4 (2H), 4,38-4,67 (3H), 5,87 (1H), 5,94 (széles 4H), 6,4—7,25 (1H) és 7,95—9,3 ppm-nél (14H). A penicillin az NMR-spektrum szerint mintegy 2,6 mólekvivalens vizet és 0,1 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük. Számított: C=45,8%; H=5,2%; N = 14,0%; S=9,l%. Talált: C=46,0%; H = 5,3%; N= 14,0%; S=8,9%. 24. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/5-«2-butil»-1,3,4-tiadiazol-2-il/-imidazolidin-1 -iI)-karboniIamino]-a-( 1,4-ciklohexadien-l-il)-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát XLVIII képletű vegyület). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Epicillint az 1. példában leírt módon 0,83 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-(5-/2-butil/-1,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,2 súlyrész dm szerinti vegyület. (ü-laktám-tartalom: 86%. (A penicillin a megfelelő nyitott fi-laktám-gyűrűs termék 4%-át is tartalmazza.) IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1773, 1730, 1682, 1615, 1540 (váll) és 1508 cm-'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=4,03 (1H), 4,3 (2H), 4,48 (2H), 4,98 (1H). 5,8 (1H), 5,9 (széles 4H), 6,3—7,3 (m, 1H), 7,3 (széles 4H) és 7,9—9,3 ppm-nél (14H). A penicillin 2,3 mólekvivalens vizet és mintegy 0,125 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük. Számított: C=47,2%; H = 5,6%; N=14,3%; S=9,3%. Talált: C=47,2%; H = 5,5%; N = 14,3%; S=9,4%. 25. példa A) Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/benztiazol-2-iI/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (IL képletű vegyület). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 2,0 súlyrész Ampicillin-trihidrátot az 1. példában leírt módon 1,4 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(benztiazol-2-il)-imidazolidinnel reagáltatunk. Kitermelés: 3,1 súlyrész cím szerinti vegyület. ß-laktäm-tartalom : 72%. (A penicillin a megfelelő nyitott p-laktám-gyűrűs termék 7%-át is tartalmazza.) IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1790, 1712, 1675—1663, 1612 és 1525 cm-'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,5—2,85 (9H), 4,38 (1H), 6,0 (széles 4H), 8,45 (3H) és 8,52 ppm-nél (3H). A penicillin az NMR-spektrum alapján mintegy 3,5 mólekvivalens vizet és 0,5 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük. Számított: C=48,8%; H=5,2%; N=11,0%; S=8,4%. Talált: C=48,8%; H = 5,0%; N = 11,0%; S=8,4%. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-(benztiazol-2-il)-imidazolidin (L képletű vegyület). 8,0 súlyrész l-(benztiazol-2-il)-2-oxo-imidazoIidin 50 térfogatrész benzonitiillel készített szuszpenziójához 3,4 térfogatrész foszgént adunk. Ezután felmelegítjük a reakcióelegyet 80 °C-ra és 20 óra múlva ugyanezen a hőmérsékleten 4 óra hosszat foszgént vezetünk bele. Ezt mégegyszer megismételjük. Ezután a reakcióelegyet lehűlés után leszívatjuk, a csapadékot éterrel mossuk és exszikkátorban nátrium-hidroxid felett szárítjuk. Kitermelés: 5,9 súlyrész. Op. : 258 °C. (szublimál) Számított: C=46,8%; H = 2,8%; Cl = 12,6%; N= 14,9%; S= 11,4%. Talált : C=47,0% ; H = 2,9% ; Cl = 12,7% ; N = 14,8%; S= 11,4%. C) l-(Benztiazol-2-il)-2-oxo-imidazolidin (LI képlet). Ezt az anyagot önmagában ismert módon megkapjuk N-( p-klóretil)-N'-(benztiazol-2-il)-karbamidból (Op. : 184 °C, ezután ismét megszilárdul, majd újból megolvad 258 °C-on ; készül 2-amino-benztiazolból és (i-klóretii-izocianátból) vizes etanolban kálium-hidroxid hatására. Op.: 258 °C. Számított: N=19,2%; S=14,6%. Talált: N= 19,1%; S= 14,2%. 26. példa Nátrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-/benztiazol-2-il/-imidazol-1 -iI)-karbonilamino]-fenilacetamido}-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karboxilát (L1I képletű vegyület). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
