175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 175697 28 3,1—3,4 (2H), 6,4—6,65 (3H), 5,75 (1H), 5,9 (széles 4H), 8,45 (3H) és 8,50 ppm-nél (3H). Az anyag az NMR-spektrum alapján 0,98 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot és 3,2 mólekvivalens vizet tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük. Számított: C=42,4%; H=4,9%; N=ll,2%; S=7,3%. Talált: 0=42,4%; H = 5,6%; N=ll,2%; S=7,3%. 19. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/5-trifluormetil-l,3,4-tiadiazol-2-il/-imidazolidin-1 -iI)-karbonilamino]-oc-( 1,4- ciklohexadien-1 -il)-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3- -karboxilát (XXXIX képletű vegyület). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Epicillint az 1. példában leírt módon 0,86 súlyrész 1-klórkarbonil-2-oxo-3-(5-trifluormetil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidinnal reagál ta tunk. Kitermelés: 1,5 súlyrész cím szerinti vegyület. (i-laktám-tartalom : 87%. (A penicillin továbbá mintegy 5% nyitott (í-laktám-gyűrűs megfelelő vegyületet tartalmaz.) IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban) : 1770. 1730, 1675, 1610 és 1530 cm^-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=4,08 (1H), 4,32 (2H), 4,50 (2H), 4,95 (1H), 5,80 (széles 5H). 7,28 (széles 4H), 8,35 (3H) és 8,44 ppm-nél (3H). Az NMR-spektrum alapján a vegyület mintegy 1,9 mólekvivalens vizet és 0,1 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük. Számított: C=41,4%; H=4,2%; N = 14,3%; S=9,3%. Talált: C=41,4%; H = 5,0%; N=14,4%; S=9,4%. 20. példa A) Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/5-metilíio-l,3,4-liadiazol-2-il/-imidazolidin-l-il)-karboniIamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XL képletű vegyület). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Ampicillin-trihidrátot az 1. példában leírt módon 0,7 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-(5-metiltio-l,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,1 súlyrész cím szerinti vegyület. fi-laktám-tartalom: 85%. (A penicillin mintegy 5% megfelelő, nyitott (ü-laktám-gyűrűs vegyületet tartalmaz.) IR-spektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1765, 1725,1670, 1610 és 1535 cm~'-nél. NMR-jelek (deuterometanolban) t=2,35—2,80 (5H), 4>37 (1H). 4,4 4,64 (2H), 5,85 (1H), 5,95 (széles 4H), 7,3 (3H), 8,44 (3H) és 8,52 ppm-nél (3H). összegképlet: C23H24N7Na06S3 • 2,9H20. Számított: C=41,4%; H=4,5%; N=14.7%; S= 14,4%. Talált: C=41,l%; H=4,4%; N=14,9%; S=14,3%. B) 1 -Klórkarbonil-2-oxo-3-(5-metiltio-1,3,4-tiadiazol-2-iI)-imidazolidin (XLII képletű vegyület). 9,2 súlyrész l-(5-metiltio-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-imidazolidint 100 térfogatrész tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 3,9 térfogatrész foszgén 15 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, ezt követően a reakcióelegyet 6 napig 20 °C- on keverjük, hozzácsepegtetjük 5,9 térfogatrész trietilamin 20 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatát és további 6 napig keverjük a rendszert 20 °C-on- Ezután a képződött trietilamin-hidrokloridot leszívatjuk, és a vákuumban bepárolt szűrlet maradékát etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,8 súlyrész. Op.: 183 °C. Számított: C=30,2%; H = 2,5%; Cl=12,7%; N=20,l%; S=23,0%. Talált: C=30,7%; H=2,4%; Cl=12,7%; N=19,5%; S=23,l%. C ) l-(5-Metiltio-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-imidazo-lidin (XLII képletű vegyület). Ezt az anyagot ismert módon kapjuk meg N-( [i-klóretil)-N'-(5-metiltio-1,3,4-tiadiazol-2-il)-karbamidból (Op.: 187—88 °C; 2-amino-5-metiltio-l,3,4-tiadiazolból és P-klórctil-izocianátból készül) vizes etanolban kálium-hidroxid hatására. Op.: 185—86 °C. 21. példa AJ Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-(5-«2-butil»-l,3,4-tiadiazol-2-il )-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XLI1I képletű vegyület). Ezt a penicillint megkapjuk, ha 1,0 súlyrész Ampicillin-trihidrátot az 1. példában leírt módon 0,72 súlyrész 1-klórk arbonil-2-oxo-3-(5-/2-butil/-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-imida: olidinnal reagáltatunk. Kitermelés: 1,6 súlyrész cím szerinti vegyület. ß-lal tám-tartalom : 80%. (A penicillin mintegy 5% nyitott [j-laktám-gyűrűs megfelelő terméket tartalmaz.) IR-si>ektrum (nujolban, a karbonil-tartományban): 1793, 1767, 1720, 1670, 1605, 1540 és 1500 cm-'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,33—2,82 (5H), 4,35 (1H), 4,35—4,6 (2H), 5,85 (1H), 5,92 (széles 4H), 6,4—7,28 (m, 1H) és 7,7—9,3 ppm-nél (14H). A penicillin mintegy 2,7 mólekvivalens vizet és 0,25 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis adatoknál figyelembe vettük. Számított: C=47,0%; H = 5,5%; N=13,7%; S=9,0%. Talált: C=46,9%; H = 5,3%; N=13,7%; S=9,l%. B) 1 -Klórkarbonil-2-oxo-3-(5-/2-butil/-1,3,4-tiadiazol-2-il)-imidazolidin (XLIV képletű vegyület). 6,5 súlyrész l-(5-/2-butil/-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-imidazolidin 70 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatához jeges vízzel való hűtés közben 2,6 térfogatrész foszgén 10 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, a keveréket éjszakán át keverjük 20 °C-on, majd ismét hűtés közben 4,0 térfogatrész trietilamin 20 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, a reakcióelegyet 24 óráig 20 °C-on keverjük majd még mintegy 10 napig ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor a reakcióelegyet leszívatjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,6 súlyrész. Olvadáspont: 132—33 °C. C) l-(5-/2-Butil/-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2-oxo-imidazo-lidin (XLV képletű vegyület). Ezt az anyagot önmagában ismert módon kapjuk meg N-( ß-kl0retil)-N'-(5-/2-butil/-1,3,4-tiadiazol-2-il)-karba-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
