175697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 175697 4 zötti hőmérsékleten reagáltatjuk és a kapott ß-laktämvegyületet adott esetben a szilil-csoport(ok) lehasitása után kívánt esetben nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk vagy az adott esetben kapott sókból vagy szililészterekből kívánt esetben a szabad savat előállítjuk. Meglepő módon az új ß-laktäm-vegyületek jól elviselhetők és a kórokozók széles spektruma ellen nagyon hatásosak. A találmány szerinti anyagok így növelik a (3-laktám-típusú hatóanyagok választékát. Ha kiindulási anyagokként 6-(D-a-amino-fenilacetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat és 1-klórkarbonil-2-oxo-3-ciklopropil-imidazolidint alkalmazunk, akkor a reakció lefutását az A reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben a Z helyén álló cikloalkilcsoportok 3- 7 előnyösen 3—6 gyűrűbeli szénatomos csoportokat jelentenek. Példaként az alábbiakat nevezzük meg: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil. A Z helyén álló, adott esetben szubsztituált pszeudo-aromás 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűkre példaként az alábbiakat nevezzük meg: furil- (előnyösen 2-furil-), pirril- (előnyösen 2-pirril-), l-metil-pirrol-2- vagy -3-H-, tienil- (előnyösen 2-tienil-), oxazolil- (a 2-, 4- vagy 5-helyzetben kötve), tiazolil- (a 2-, 4- vagy 5- -helyzetben kötve), izoxazolil- (a 3-, 4- vagy 5-helyzetben kötve), izotiazolil- (a 3-, 4- vagy 5-helyzetben kötve), l,2,5-oxadiazolil-3-, l,2,5-tiadiazoiil-3-, 1,3,4-oxadiazolil-2-, l,3,4-tiadiazolil-2-, 1,2,4-oxadiazolil- (a 3- vagy 5- helyzetben kötve), 1,2,4-tiadiazolil- (a 3- vagy 5-helyzetben kötve), pirazolil- (a 3-, 4- vagy 5-helyzetben kötve), 1.2,4-triazolil- (a 3- vagy 5-helyzetben kötve), tetrazolil-, piridil- (a 2-, 3- vagy 4-helyzetben kötve), piridazinil- (a 3- vagy 4-helyzetben kötve), pirimidinil- (a 2-, 4- vagy 5-helyzetben kötve), a-pironil- (a 3-, 4-, 5- vagy 6- helyzetben kötve), y-pironil- (a 2- vagy 3-helyzetben kötve), benztiazolil-2- és tiazolil-csoport (a 2-, 4- vagy 5- helyzetben kötve). A Z helyén álló 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoportok mono-, di- vagy triszubsztituáltak, előnyösen monovagy diszubsztituáltak, leginkább monoszubsztituáltak lehetnek. Szubsztituensek gyanánt példaképpen a következőket nevezzük meg: rövidszénláncú alkil-, különösen metil-, etil-, propii-, izopropil-, terc-butil-, előnyösen metil-csoport; rövidszénláncú alkilidén-, különösen mctilén-, ctilidén- és izopropilidén-csoport ; vinil-, propcnil-, allil-, izopropenil-csoport; rövidszénláncú alkoximetil-, különösen metoximetil-csoport; rövidszénláncú alkiltiometil-, különösen metiltiometil-csoport; trifluormetil-, hidroximetil-, és formil-csoport; rövidszénláncú alkanoi!-, különösen acetil-csoport ; rövidszénláncú alkanoiloximctil-, különösen acetoximetil-csoport ; benzil-csoport; aril-csoportok, különösen fenil-csoport; cianometil-csoport; a CH3—NH—CO—CH2- és a (CH3)2N—CO—CH2- képletű csoportok; rövidszénláncú alkoxikarbonil-, különösen metoxikarbonil- és etoxikarbonil-csoport; karboxil-, ciano- és hidroxil-csoport; rövidszénláncú alkanoiloxi-, különösen acetoxicsoport; rövidszénláncú alkoxi-, különösen metoxi- és etoxi-csoport ; benziloxi-csoport ; halogén-, különösen fluor-, klór-, bróm-, előnyösen klóratom; merkaptocsopoit; rövidszénláncú alkiltio-, különösen metiltio- és etiltio-csoport ; rövidszénláncú alkilszulfinil-, különösen metilszulfinil- és etilszulfinil-csoport; rövidszénláncú alkilszulfonil-, különösen metilszulfonil- és etilszulfonilcsoport; a CH3—CO—NH-, a CH3—CO—N(CH3)-, a CHa—S02—NH- és a CH3—S02—N(CH3)- képletű csoportok. Előnyben részesülnek a szubsztituálatlan cikloalkilcsoportok Z helyén, és különösen ki kell emelni a szubsztituálatlan ciklopropil-csoportot. A Z helyén álló 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűk különösen előnyösen szubsztituálatlanok vagy monoszubsztituáltak, és előnyös szubsztituensekként a rövidszénláncú alkil-, a trifluormetil-, a rövidszénláncú alkilszulfonil-, a rövidszénláncú alkiltio-csoportokat nevezzük meg. A Z helyén álló különösen előnyös heterociklusos gyűrűkként a következőket nevezzük meg: 2-, 3- vagy 4-piridil-, furil-, 5-metiltio-l,3,4-tiadiazol-2-il- 5-ízopropiltio-l ,3,4-tiadiazol-2-il-, 5-metilszulfonil-1,3,4- -tiadiazol-2-il-, 5-trifluormetil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 5- szek-butil-l,3,4-tiadiazol-2-il- és benztiazol-2-il-csoport. A T definíciójában szereplő alkanoiloxi-csoportban az alkil-csoport előnyösen 1—4, különösen 1 vagy 2 szénatomos alkil-csoportot jelent. Példaképpen a metil- és az etil-csoportot nevezzük meg, előnyös a metil-csoport. A T helyén különösen előnyösen hidrogénatom, hidroxil- vagy acetoxi-csoport áll. A Hét heterociklusos gyűrű az —S—Hét általános, képletű csoportban (T definíciója) 5 vagy 6 gyűrűtagból áll, és 1—4, előnyösen 2—4, egészen különösen előnyösen 3 vagy 4 azonos vagy eltérő heteroatomot tartalmaz, ahol heteroatomokként oxigén-, kén- és nitrogénatomok szerepelnek. A heterociklusos gyűrű előnyösen telítetlen és különösen 2 kettőskötést tartalmaz. A heterociklusos gyűrű egy vagy több, előnyösen 1 vagy 2, különösen egy szubsztituenst tartalmazhat. Szubsztituensekként példaképpen a következőket nevezzük meg: halogén-, mint fluor-, klór-, bróm- és jód-, előnyösen klór- és brómatom; amino-, rövidszénláncú alkilamino- és di(rövidszénláncú)alkilamino-csoport ; rövidszénláncú alkil-, cikloalkil- (3—7, előnyösen 5 vagy 6 szénatommal a cikloalkil-részben), rövidszénláncú alkoxi- (a „rövidszénláncú alkilcsoport” jelentését a későbbiekben adjuk meg), trifluormetil-, fenil-, benzil- és acilamino-csoport előnyösen 2—5, különösen 2 vagy 3 szénatommal. Az —S—Hét általános képletű csoportok különösen előnyös képviselőiként a [g] képletű és a [h], [i] és [j] általános képletű csoportokat nevezzük meg, ahol R1 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot, X oxigén- vagy kénatomot, R2 hidrogénatomot, metil-, trifluormetil-, metilamino-, formamido-, dimetilamino- vagy acetamido-csoportot, R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. A W definíciójában szereplő nukleofug kilépő csopor tokon a szerves kémiában szokásosan alkalmazott öszszes nukleofug csoportokat értjük, mindenekelőtt azokat, amelyeket az Angewandte Chemie 81, (1969) 543. oldalán leírtak. B helyén különösen előnyösen fenil-, 4-hidroxi-fenil- és 1,4-ciklohexadien-l-il-csoport állhat. Az I általános képletű vegyületek nem toxikus, gyógyászatilag elviselhető sói ezen vegyületek savas karboxil- vagy savas karboxil- és szulfonsav-csoportjainak a szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sói. Bázisként e célra az összes, a gyógyszerkémiában, különösen az antibiotikumok kémiájában szokásosan felhasznált bázis alkalmazható. Szervetlen bázisként példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: alkáli- és alkáüföldfém-hidroxidok, alkáli- és alkáliföldfém-karbonátok, és -hidrogén-karbonátok, mint a nátrium- és kálium-bid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
