175676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(szubsztituált fenil)-oxazolidinonok és kénanalógjaik előállítására
9 175676 10 tiont, melynek olvadáspontja 177—178 C°. E reakció során a fenti termék mellett 6%-os termeléssel az 5-(3,4- -dimetoxi-fenil)-2-tiazolidinont kapjuk, mely 167—169 C°-on olvad. 8. példa 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-tiazolidinon 10 mmól 2-amino-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-etanolt oldunk 6 ml piridinben, majd 0 C°-ra történő hűtés közben 11 mmól széndiszulfid 10 mmól trietilaminnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután egy órán át keverjük 0 C°-on, majd ugyanezen a hőmérsékleten 10 mmól benzilkloridot csepegtetünk hozzá. Egy éjszakán át keverjük 0 C°-on, az üledéket 40 ml 3 n kénsavban oldjuk, és háromszor extraháljuk 50—50 ml kloroformmal. Az egyesített kloroformos fázisokat egymást követően nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A spontán kristályosodó maradékot benzol-etilacetát-elegyből kristályosítjuk át. Elméletileg számított termeléssel nyerjük az N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-ditiokarbaminsav-benzilésztert, mely 130—132 C°-on olvad. 6,07 mmól N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-etiI]-ditiokarbaminsav-benzilészter 50 ml vízmentes éterrel készített oldatához +5 C°-on 2,14 mmól foszfortribromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük 5 C°-on, majd hűtés közben 10 ml metanol—víz-elegyet csepegtetünk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 20 C° fölé. Ezután óvatosan 20 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldatba keverjük. Háromszor extrahálunk 50—50 ml kloroformmal és az egyesített szerves fázisokat egymást követően 50 ml nátriumhidrogénkarbonátoldattal és 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 80%-os termeléssel nyerjük, olajos anyag alakjában a 2-benziltio-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-l,3-tiazol-2-int. Ezt az olajat 20 ml etanolban oldjuk, 20 ml 6 n sósavat adunk hozzá, és négy órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 25 ml etanolban oldjuk, 19 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 2 n sósav hozzáadásával semlegesítjük, az etanolt ledesztilláljuk, és a maradékot háromszor extraháljuk 100—100 ml kloroformmal. A kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 96: 4 arányú kloroform—metanol-elegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat metanolból átkristályosítjuk, így 50%-os termeléssel nyerjük az 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-tiazolidinont, mely 167—169 C°-on olvad. 9. példa 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxazolidinon-3-karbonsavanilid 0,5 mmól 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxazolidinont 3 ml fenilizocianátban 3 órán át melegítünk 160 C°-on. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú ciklohexán—etilacetát-efegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciók ctilacetátból történő átkristályosítása után 60%-os termeléssel nyerjük az 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxazolidinon-3-karbonsavanilidet, mely 175—182C°-on olvad. 10. példa 100 mmól 2-amino-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-etanoIt oldunk 100 ml kloroformban. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük le, és 100 mmól foszgén 100 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük hozzá lassan úgy, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék 5 C° fölé. Egy órán át keverjük 5—10 C°-on, majd 200 mmól piridin 100 ml kloroformos oldatát csepegtetjük hozzá, és három órán át keverjük. A szerves fázist félig telített nátriumklorid-oldattal bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 75%-os termeléssel nyerjük az 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxazolidinont, mely 114—117 C°-on olvad. 11. példa 3-acetil-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxazolidinon 8,9 mmól 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxazolidinonhoz 10 ml ecetsavanhidridet és 5 ml piridint adunk, és 5 órán át melegítjük 100 C°-on. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk át. így 73%-os termeléssel nyerjük a 3-acetil-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxazolidinont, mely 175—182 C°-on olvad. 12. példa 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-propil-2-oxazolidinon 56 mmól 3,4-dimetoxi-butirofenont és 61,4 mmól trimetilszililcianidot 200 mg (627 mmól) vízmentes cinkjodid hozzáadása közben 4 órán át melegítünk 90 C°-on, nitrogén-atmoszférában, a nedvesség kizárása mellett. A reakcióelegyet 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és 60 mmól lítiumalumíniumhidrid 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük, egy órán át melegítjük nitrogénatmoszférában 60 C°-on, és a lítiumalumínium felesleg megbontására etilacetátot és vizet adunk hozzá. A csapadékot szilikagélen szűrjük, etanollal jól utánamossuk, és az anyalúgot bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, 4 n sósavval savanyítjuk és kirázzuk az oldatot. A vizes fázis pH-ját nátriumkarbonát hozzáadásával 9 értékre állítjuk, nátriumkloriddal telítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített nátriumkloridoldattal semlegesre mossuk, és az oldószert nátriumszulfát felett történő szárítás után ledesztilláljuk, így az 5-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-pentanolt kapjuk 75,5%-os termeléssel. A termék olajos anyag. Analitikai próba során nyert hidrokloridja 175—176 C°on olvad. 17,35 mmól 5-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-pentanolt oldunk 10 ml vízmentes dimetilformamidban, és 18,3 g 98%-os vízmentes tetrahidrofurános karbonildiimidazol-oldattal 4 napon át reagáltatjuk szobahőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
