175675. lajstromszámú szabadalom • Gyógyszerhatóanyaghordozókhoz formázómassza és eljárás gyógyszerkészítmények előállítására ezek segítségével

3

175675

4

két véghelyzetű aciloxi-csoporttal, így acetoxicsoporttal, rendelkező organopolisziloxánok, amelyek légnedvesség bejutása esetén trifunkciós sziloxánegységek képződése közben hidrolizálnak és a polimerizátumban térhálósítóként hatnak elasztomerek képződése 5 közben.

Ismeretes továbbá, hogy szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten platina-katalizátorral létrehozott, addícióval térhálósodó kétkomponensű dimetilpolisziloxán-masszák alkalmasak retard-gyógy- 10 szerkészítmények hordozóanyagaiként hosszantartó kezelés esetén az élő szervezetben (2 158 226 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). Többnyire a láncvégeken egy-egy vinil-csoporttal rendelkező dietilpolisziloxánokat alkalmaznak. A vinil-csoportoknak 15 azonban nem kell véghelyzetűeknek lenniök.

Térhálósítóként egy alábbi általános képletnek megfelelő metilhidrogénpolisziloxán szolgál.

' H

I

—Si—O—

I

. ch3

x

amely adott esetben dimetilpolisziloxán-csoportokat is tartalmazhat, de legalább 3 H-atomot foglal magában molekulánként [Chemiker—Zeitung 97 (4), (1973) 178—179].

A 2 158 226 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint a 2 823 218 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett LTV-típusú, kétkomponensű szilikonkaucsuk-masszákat alkalmaznak, amelyek 89—91% egyenesláncú, legfeljebb 0,5 mól% metilvinilsziloxán-egységet tartalmazó 500—1000 molekulasúlyú dimetilpolisziloxánok. Ezek molekulánként 3 Si—H-kötést tartalmaznak és platinával vagy platina-vegyületekkel, Így hexaklórplatinasavval vannak katalizálva, gyógyszerhatóanyaghordozókként az élő szervezetben hosszan tartó kezeléseknél használatos retard-gyógyszerkészítményekben.

Ugyancsak alkalmasak a 2 158 226 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint platinakatalizátorral katalizált, addícióval térhálósodó kétkomponensű dimetilpolisziloxán-masszák is, amelyek 85—89%-ban dimetilpolisziloxánból állnak és legfeljebb 0,5 mól% metilvinilsziloxán-egységet, 5—6%, Si—H-kötésekkel rendelkező, dimetilpolisziloxánt és 5—10% térhálósító és erősítő hatású, legfeljebb 1,2 mól% metilvinilsziloxán-egységet tartalmazó, dimetilpolisziloxángyantát foglalnak magukban és platina-vegyülettel vannak katalizálva, hordozóanyagként hosszantartó retard gyógyszerformák- előállításánál.

Az addícióval térhálósodó kétkomponensű dimetilpolisziloxán-masszák gyógyszerhatóanyaghordozókként való alkalmazása retard gyógyszerformákhoz gyakran azon hiúsul meg, hogy ezek a masszák csak olyan gyógyszerhatóanyagokkal, amelyek kémiailag csaknem telített anyagok, alakíthatók át használható vulkanizátumokká. Telítetlen anyagok, így például a 3-metoxi-19-nor-17a-pregna-l,3,5(l)-trien-20-in-17-ol (Mestranol) és etinilösztradiol ezekkel az LTV-típusú kétkomponensű szilikonkaucsuk-masszákkal alkotott keverékben megakadályozzák a szilikonalapanyagú vulkánizálását.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Azt találtuk, hogy meglepő módon előállíthatok hosszantartó alkalmazásra szolgáló, lipofil, nemionogén gyógyszerhatóanyagokat tartalmazó, gyógyszerhatóanyaghordozók attól függetlenül, hogy mennyire telítetlenek az anyagok, ha hordozóanyagokként szilikon-kopolimert tartalmazó LTV-típusú, kétkomponensű organopolisziloxán formázómasszákat alkalmazunk. Ezek a platinával katalizált, LTV-típusú kétkomponensű szilikonkaucsuk masszák ismertek (például az

1 171641 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból, az 1 900 969 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból, továbbá az 1 940 124 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból, valamint a 3 271 362, 2 970 150,

2 823 218, 3 159 601, 3 159 662 és a 3 220 972 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból).

A találmány szerint alkalmazásra kerülő, platina-katalizátor hozzáadása útján önmagában ismert módon térhálósítható, LTV-típusú (low temperature vulcanising), vinil-csoportokon felépülő kétkomponensű organopolisziloxán formázómasszák és szilíciumhoz kötött hidrogénatomokkal rendelkező organopolisziloxán elegyei a következő összetevőkből állnak :

20—100 súlyrész I általános képletű, vinil-végcsoporttal lezárt dimetilpolisziloxánból — ahol n jelentése 100 és 1600 közötti egész szám —,

5—15 súlyrész II általános képletű metilhidrosziloxán térhálósítóból — ahol az a/b arány értéke 1—5, a+b értéke 1—2,5 és molekulánként legalább 3, különböző szilícium-atomhoz kapcsolódó hidrogénatom van jelen — és

5—50 súlyrész — 40 mól% Si02-egységekből, 45 mól% (CH3)3SiO0 5-egységből és 15 mól% (CH2=CH)—(CH3)2SiO0 >5-egységekből összetevődő — organopolisziloxán kopolimerből.

Az említett komponensek elegyei a térhálósodás elhúzása céljából szobahőmérsékleten például réz(II)-ionokat tartalmazhatnak fémionokként, egy platinasúlyrészre vonatkoztatva 2,61—75 súlyrész mennyiségben.

Az organopolisziloxán sajtolóanyagok vulkanizálása valamely nemesfém-katalizátor jelenlétében szoba- vagy testhőmérsékleten végbemegy ugyan, előnyös azonban a vulkanizálást kissé magasabb hőmérsékleten végezni. A katalizált elegy vulkanizálási ideje 1—6 óra hosszat tart 60—120 C°-on. A vulkanizálásnál melléktermékek nem képződnek, ezért utólagos hőkezelésre a már térhálósított terméknél nincs szükség.

A formázómassza platinát tartalmazó komponensét minden olyan alakban alkalmazhatjuk, amelyek a szilíciumhoz kötött hidrogéngyökök és a szilíciumhoz kapcsolódó vinilgyökök között katalizálják a reakciót. Megemlítjük a platinát fém alakjában vagy vivőanyagokra, így szilikagélre, illetve szénporra, felvive és a platinasókat, így a hexaklórplatinasav, a PtCOCl2 képletű platinakarbonil-dikloridot vagy a Pt(CO)2Cl2 képletű platinadikarbonil-dikloridot.

Mindezek a platinavegyületek katalizátorként szolgálnak a találmány szerinti formázómasszák esetében.

Azokkal a platinavegyületekkel, amelyeket szilárd formában használunk katalizátorként, a térhálósító reakciók lassan és nehezen szabályozhatóan játszódnak te, ezesetben a reakció könnyebben megszakítható, mint hasonló katalizátorok oldatban történő alkalmazása esetén; Hexaklórplatinasavat előnyösen izopropa-2