175655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív n-terc-butoxikarbonil-o-benzil-szerin és n-terc butoxikarbonil-o-benzil-treonin valamint diciklohexil-ammóniumsóik előállítására
3 175655 4 BOC-treonin) diciklohexilammóniumsóit (rövidítve: DCHA-sóit) lúgos dimetilformamidban oldva benzilbromiddal reagáltatjuk, csaknem kvantitatív hozammal kapjuk a megfelelő, optikailag aktív BOC-O-benzil-aminosavak DCHA-sóit. Ezekből a sókból kívánt esetben igen jó hozammal szabadíthatjuk fel az optikailag aktív BOC-O-benzil-aminosavakat. A találmány tárgya tehát eljárás optikailag aktív N-terc-butoxikarbonil-O-benzil-szerin vagy N-terc-butoxikarbonil-O-benzil-treonin, valamint e vegyületek diciklohexilammóniumsóinak előállítására, dimetilformamidos közegben, nátriumhidroxid jelenlétében benzilbromiddal végzett benzilezés útján. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az optikailag aktív N-terc-butoxikarbonil-szerin vagy N-terc-butoxikarbonil-treonin diciklohexilammóniumsóját homogén fázisban, — 10 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten benzilezzük, az optikailag aktív N-terc-butoxikarbonil-O-benzil-szerin vagy N-terc-butoxikarbonil-O-benzil-treonin diciklohexilammóniumsóját elkülönítjük a reakcióelegyből, és kívánt esetben a sóból felszabadítjuk a savat. A találmány szerinti eljárás során a kiindulási optikailag aktív BOC-aminosav DCHA-sóját nátriumhidroxiddal meglúgosított dimetilformamidban oldjuk, és az oldathoz —10 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a benzilbromidot. A benzilbromidot célszerűen egyetlen részletben adjuk a reakcióelegyhez, és a benzilezést homogén fázisban végezzük. A reakció előrehaladtával az oldat besűrűsödik. A nátriumbromid kiválásának elkerülése érdekében a kezdetben —10 CQ és 0 C° közötti hőmérsékleten kevert ' reakcióelegy hőmérsékletét később szobahőmérsékletre növeljük. A reakció két órán belül lezajlik. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, és az esetleges mellékreakciókban képződő benzilészterek hidrolizálása érdekében további egy órán át keverjük az elegyet. A kapott reakcióelegyet önmagában ismert módon dolgozzuk fel. A termékeket célszerűen DCHA-sóik formájában különítjük el; így kevés veszteséggel megfelelő tisztaságú termékekhez jutunk. Ezzel a módszerrel például a .BOC-O-benzil-L-szerin-DCHA-sót 97,4%-oS, a BOC-O-benzil-L-treonin-DCHÁ-sót pedig 82%-os hozammal állíthatjuk elő. A sókból kívánt esetben ismert módon felszabadíthatjuk a megfelelő, optikailag aktív BOC-O-benzil-aminosavat. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy kiváló hozammal szolgáltat a peptidkémiai szintézisekben közvetlenül felhasználható, nagy tisztaságú termékeket. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 10 g (0,0259 mól) BOC-L-szerin-DCHA-sót [op. : 142—133 C°, [<*]£?= +13° (c=3, metanolban)] —5 C° és — 10 C° közötti hőmérsékleten, keverés közben feloldunk 5 g (0,125 mól), előzőleg dörzsmozsárban elporított nátriumhidroxid és 50 ml dimetilformamid (víztartalom: 0,1%) elegyében. Néhány perc alatt feloldódik a BOC-L-szerin-DCHA-só és a lúg nagy része is. Ekkor egy részletben a reakcióelegyhez adunk 6 ml (8,6 g, 0,05 mól) benzilbromidot, és az elegyet 1 órán át 0 C° és — 5 C° közötti hőmérsékleten, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 100 ml vizet adunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és háromszor 15 ml vízzel mossuk. Az éteres fázist elöntjük, és a vizes mosófolyadékokat egyesítjük a vizes fázissal. A vizes fázist +10 C°-ra vagy annál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, és citromsavval megsavanyítjuk. A kivált olajat háromszor 50 ml éterrel kivonjuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, háromszor 15 ml vízzel mossuk, szilárd nátriumkloriddal vízmentesítjük, majd izzított nátriumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, az éteres oldat pH-ját diciklohexilaminnal 7 és 8 közötti értékre állítjuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot petroléterrel összekeverjük, szűrjük, és petroléterrel mossuk. 11,6 g (97,4%) BOC-O-benzil-L-szerin-DCHA-sót kapunk ; op.: 128—130 C°, [<*]£= +22,2° (c=2,5, metanolban). Elemzési adatok : számított: N: 5,88%; talált: N: 5,93%. 12 g (0,025 mól) BOC-O-benzil-L-szerin-DCHA-sóból a savat ismert módon felszabadítva 6,50 g (a kiindulási BOC-L-szerin-DCHA-sóra vonatkoztatva 86%) BOC-O-benzil-L-szerint kapunk. [oifp = +20° (c=2, tömény ecetsav és tömény vizes sósavoldat elegyítésével kapott, 20% víztartalmú savoldatban); op. : 60—62%. >Elemzési adatok : számított : N : 4,74% ; talált: N: 4,65%.. 2. példa 240 g (0,62 mól) BOC-L-szerin-DCHA-sót -5 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten, keverés közben feloldunk 1200 ml dimetilformamid és 120 g (3 mól), előzőleg dörzsmozsárban, dimetilformamid alatt élporított nátriumhidroxid elegyében. Néhány fiepe múlva egy részletben 144 ml (207 g, 1,21'ifiói) benzilbromidot adunk a neak-eiótílegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át — 5 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten keverjük (a reakcióelegy hőmérséklete a benzilbromid beadagolásakor körülbelül 0 C°-ra emelkedik, majd az elegy lehűl). Ezután az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,4 liter vizet adunk hozzá, és a keverést újabb 1 órán át folytatjuk. Az elegyet kétszer 1 liter éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, háromszor 200 ml vízzel mossuk, és az éteres oldatot elöntjük. A vizes mosófolyadékot egyesítjük a vizes fázissal. A vizes fázist 10 C°-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, 1: 1 hígítású vizes sósavoldattal pH= 1 értékre savanyítjuk, és a kivált olajat háromszor 1 liter éterrel kivonjuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, háromszor 300 ml vízzel mossuk, szilárd nátriumkloriddal vízmentesítjük, majd izzított nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az éteres oldatot szűrjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. 210 g olajos maradékot kapunk. Az olajos maradékot 840 ml éterben oldjuk, az oldatot 4,2 liter petroléterrel hígítjuk, csontszénnel derítjük, szűrjük, és a szürletet éjszakáit át hűtőszekrényben tartjuk. Másnap az oldatot redős szűrőn szűrjük, és a szűrlet pH-ját diciklohexilaminnal 7 és 8 közötti értékre állítjuk. Rövidesen megindul a só kristályosodása. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjukv-majd a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
