175654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-benzil-L-szerin vagy O-benzil-D-szerin előállítására
5 175654 Budapest, 1961)] végezhetjük, például úgy, hogy az O-benzil-D-szerint 0 C° körüli hőmérsékleten nitrozilkloriddal kezeljük, és a kapott a-bróm-ß-benziloxi-D-propionsavat 0 C° körüli hőmérsékleten vizes ammónia-oldattal amidáljuk. Ekkor termékként O-benzil-L-szerint kapunk. A Walden-inverzió alkalmazásával a nem kívánt, de tiszta állapotban elkülönített optikai antipódot a kívánt antipóddá alakíthatjuk. Gazdaságossági tényezők szabják meg, hogy melyik esetben célszerűbb a nem kívánt antipód racemizálása, illetve invertálása. Az O-benzil-D- vagy -L-szerin benzil-csoportját ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel lehasíthatjuk, illetve az N-acetil-O-benzil-D- vagy -L-szerinről erős ásványi savban történő forralással egyidejűleg lehasíthatjuk az acetil- és a benzil-csoportot. így jó termeléssel kapunk megfelelő optikai tisztaságú L-szerint, illetve D-szerint. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a peptidszintézisekben használt O-benzil-L-szerint, illetve O-benzil-D-szerint az ismert eljárásoknál egyszerűbb technológiával és jobb termeléssel állítjuk elő. További előny, hogy rezol válószerként a költséges brucin és kinin alkaloidok helyett a melléktermékként rendelkezésre álló, optikailag aktív treo-2-amino-l-(p-nitro-fenil)-l,3-propándiolt alkalmazzuk, valamint a rezolválás során kapott és a kívánttal ellentétes konfigurációjú antipódot jó hatásfokkal racemizálva visszavezetjük a rezolválási folyamatba. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 10 g (0,038 mól) tiszta a-bróm-ß-benziloxi-DL-propionsavat (nyers a-bróm- ß-benziloxi-DL-propionsavbol diciklohexilammónium-sóján keresztül tisztított termék) és 10 g (0,047 mól) L(+)-treo-2-amino-l-(p-nitro-fenil)-l,3-propándiolt enyhe melegítés közben 50 ml etilacetátban oldunk (kevés nem oldódó bázis marad vissza). Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd a lombik falát üvegbottal kapargatjuk, vagy oltókristály alkalmazásával megindítjuk a kristálykiválást. Az oldatot éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük és 1:1 térfogatarányú etilacetát-éter eleggyel mossuk. Szárítás után 10 g a-bróm-ß-benziloxi-L-propionsav-L(+)-treo-2- -amino-l-(p-nitro-fenil)-l,3-propándiol sót kapunk 104—105 C°-on olvadó kristályok formájában, [<z]TM=0° (c=2, etanolban). Elemzési adatok : számított: N: 5,94%; talált: N: 6,08%. A kapott sót híg kénsavoldatban oldjuk, az a-bróm-ß-benziloxi-L-propionsavat éterrel kivonjuk, majd diciklohexilammónium-sójává alakítjuk. 6,75 g (a kiindulási racém vegyületben levő L-antipódra vonatkoztatva 80%) a-bróm-ß-benziloxi-L-propionsav-didklohexilammóniumsót kapunk; op.: 121—123 C°, [a]f?= =—11,2° (c=2, jégecetben). Elemzési adatok: számított : N : 3,18% ; talált: N: 3,40%. A rezolválás anyalúgját bepároljuk, a maradékot éterrel kristályosítjuk, és a kristályokat leszűrjük. 9 g a-bróm-ß-benziloxi-D-propionsav-L( I )-treo-2-amino-l-(p-nitro-fenil)-l,3-propándioI sót kapunk; op.: 99— 100C°,[a]“= f25u(c= 2. etanolban). Elemzési adatok : számított: N:5,94%; talált: N: 5,93%. Ebből a sóból a korábbiakban ismertetett módon felszabadítjuk a savat, majd a savat diciklohexilammónium-sójává alakítjuk. 7 g (a kiindulási racém vegyületben levő D-antipódra vonatkoztatva 83%) a-bróm-ß-benziloxi-D-propionsav-diciklohexilammóniumsót kapunk; op.: 121—123 C"\ [<x]d— 1-11,2° (c=2, jégecetben). Elemzési adatok : számított: N: 3,18%; talált: N: 3,30%. A diciklohexilammónium-sókat híg kénsavoldatban hidegen oldjuk, a kapott optikailag aktív a-bróm-ß-benziloxi-propionsavat éterrel kivonjuk, majd ezeket a vegyületeket külön-külön, 50 ml 0 C°-os, ammóniagázzal telített vízhez adjuk, jól elkeverjük, és az elegyeket két hétig 0 C°-on állni hagyjuk. A kapott oldatokat csontszénnel derítjük, szűrjük, és a szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékokhoz kevés vizet adunk, szűrjük, és etanollal mossuk. Ezzel az eljárással 6,75 g a-bróm-ß-benziloxi-L-propionsav-diciklohexilammóniumsóból 1,5 g O-benzil-D-szerint kapunk; [a]o= — 22° (c=2, tömény ecetsav és tömény vizes sósavoldat elegyítésével kialakított, 20% vizet tartalmazó savoldatban). Elemzési adatok : számított: N: 7,17%; talált: N: 7,05%. Ugyanezzel az eljárással 7 g a-bróm-ß-benziloxi-D-propionsav-diciklohexilammóniumsóból 1,5 g O-benzil-szerint állítunk elő; [a]“= +21° (c=2, tömény ecetsav és tömény vizes sósavoldat elegyítésével kialakított, 20% vizet tartalmazó savoldatban). Elemzési adatok : számított: N:7,17%; talált: N: 6,95%. Azamidálás tehát körülbelül 50%-os hozammal megy végbe. 6 2. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a rezolválást D(—)-treo-2-amino-l-(p-nitro-fenil)-l,3-propándiollal végezzük. A rezolváláskor a következő vegyületeket különítjük el : a-Br0m-ß-benziloxi-L-propionsav-D(—)-treo-2-amino-l-(p-nitro-fenil)-l,3-propándiol só; op.: 99—100C°, [a]“=-25° (c=2, etanolban). Elemzési adatok : számított: N: 5,93%; talált: N: 5,98%. a-Bróm- ß-benzi!oxi-D-propionsav-D-(—G)-treo-2- amino-l-(p-nitro-fenil)-l,3-propándiol só; op.: 105—106 C°, [aß?= +8,7° (c=2, etanolban). Elemzési adatok : számított: N:5,93%; talált: N: 5,87%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
