175646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno[2,3-c]- és [3,2-c]piridinek előállítására
7 175646 8 4/a táblázat Az agglomerátumok mérete (VVS-szám) Kontroll A 3. példa terméke A 4. példa terméke A 6. példa terméke í 33 81 78 81 2 19 13 17 15 3 15 5 3 2 4 11 1 1 2 5 8 1 6 5 7 3 8 3 9 3 10 V VS=vörös vérsej t 4/6 táblázat Az agglomerátumok mérete (VVS-szám) Kontroll A 11. példa terméke A 16. példa terméke í 30 78 80 2 19 15 16 3 16 4 2 4 11 2 1 5 9 1 1 6 6 7 2 8 4 9 3 10 b) In vivo körülmények között végzett vizsgálatok: 200—300 g testsúlyú hím Wistar patkányokat intraperitoneálisan adagolt 2,5 mg/kg pentobarbitállal altattunk. Az állatok hasüregét középen felmetszettük, és az állatok bélkacsát (a hozzátartozó bélfodrokkal együtt) kizártuk. A bélkacsot Petri-csészébe töltött 37 C°-os Ringer-oldatba merítettük, és a bélfodor-artériákat mikroszkóposán (nagyítás: 25 x 10) vizsgáltuk. A kísérlet kezdetén normális keringést észleltünk. Ezután az állatok nyaki vénájába 25 mg/kg protaminszulfátot injektáltunk. Az injekció hatására vörösvérsejt-kiválás indult meg, és sok kis artériában vérpangás lépett fel. Ezután az állatok nyaki vénájába 0,2 ml 1 mg/ml vagy 0,1 mg/ml koncentrációjú hatóanyag-oldatot fecskendeztünk. A kontroli-csoportba tartozó állatoknak fiziológiás sóoldatot adtunk be. A 10—10 állaton végzett kisérletsorozatokban a következő eredményeket észleltük : Az 1 mg/ml hatóanyagtartalmú oldat befecskendezése után 4—6 perccel eltűnnek a pontszerű vérrögök, és ugyanakkor helyreáll a fali plazmaáramlás és a tengelyirányú alakos test-áramlás. A 0,1 mg/ml hatóanyagtartalmú oldat befecskendezése után hasonló sebességgel tűnnek el a pontszerű vérrögök, a normális véráramlás azonban kissé lassabban áll helyre. Az in vino és in vitro körülmények között végzett kísérletek adatai egyaránt azt igazolják, hogy az (1) és (II) általános képletű vegyületek jelentősen gátolják a vörös vérsejt-kiülepedést. 4. Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata a) Mechanikai ingerléssel végzett vizsgálatok : A vizsgálatokat Haffner módszerével végeztük [Deutsch. Wiss. 55, 731—733 (1959)]. Egerek farktövére szorítócsipeszt helyeztünk, és megszámláltuk az állatok harapó mozdulatait, amelyekkel megkísérelték a csipeszt eltávolítani. Ezután az állatoknak orális úton 100 mg/kg hatóanyagot adtunk be, és ismét megszámláltuk az állatok harapó mozdulatait. A két számadat különbsége a fájdalomcsillapító hatás mértékét jellemzi. A fenti kísérletben meghatározott átlagos fájdalomcsillapító hatást (°/o) az idő függvényében az 5. táblázatban közöljük. 5. táblázat Hatóanyag Átlagos %-os fájdalomcsillapító hatás (példa száma) 30’ után 1 óra után 2 óra után 3 óra után 2. 71 65 58 51 5. 66 60 54 48 7. 78 76 72 64 11. 65 61 57 50 14. 73 67 63 56 16. 70 65 60 55 b) Ecetsavval végzett vizsgálatok: A vizsgálatokat Koster, Anderson és de Beer módszerével végeztük [Fed. Proced. 18, 412, 1, 626 (1959)]. Egereknek intraperitoneális úton híg ecetsav-oldatot adtunk be. A fellépő fájdalom hatására az állatok jellegzetes vonagló mozdulatokat végeztek. A vizsgálandó vegyületeket orális úton, 100 mg/kg-os dózisban adtuk be az állatoknak 30 perccel az ecetsavoldat beadása előtt. Az állatokat az ecetsav-oldat beadása után 30 percig tartottuk megfigyelés alatt. A hatóanyaggal kezelt állatok esetén jelentősen csökkent a vonagló mozdulatok száma. A vizsgált vegyületek átlagos százalékos fájdalomcsillapító hatását a 6. táblázatban ismertetjük. 6. táblázat Vegyüiet (példa száma) 2. 5. 8. n. 14. 16. Aktivitás, °/o 68 64 75 71 69 68 5. Gyulladásgátló hatás vizsgálata aj Karrageninnel kiváltott lokalizált ödéma: Patkányok jobb hátsó lábának lábközépi hajlítóizmába a 0 időpillanatban 0,1 ml 1%-os karragenin-oldatot injektáltunk. Az állatoknak 1 órával a gyulladáskeltő beadása előtt, a gyulladáskeltő beadásával egyidőben, végül 1 órával, majd 2,5 órával a gyulladáskeltő beadása után orális úton 100 mg/kg hatóanyagot adtunk be. A kontroli-csoportba tartozó állatokat nem kezeltük hatóanyaggal. A karragenin-injekció beadásakor, majd az injekció beadását követő 1, 2, 3 és 5 óra elteltével Roch-mikrométerrel mértük az állatok lábméretét, és a mért értékekből az idő függvényében kiszámítottuk a hatóanyagok százalékos gyulladásgátló aktivitását. Az észlelt eredményeket a 7. táblázatban foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
